磷(v由美国科学家发明的)试剂系统可以与行业标准磷(三世)方法使寡核苷酸药物,但化学家提供了全新的可能性的类型的分子。
我们描述一种新的方式不仅合成寡核苷酸治疗还提供前所未有的轻松访问一个多样的嵌合寡核苷酸磷酸与多个联系,交换安装在一个单一的综合平台,”说马丁集从制药公司百时美施贵宝公司,领导这项研究与BMS和斯克里普斯研究所的同事菲尔Baran。
寡核苷酸短DNA或RNA分子可用于基因疗法对不同疾病。有数以百计的寡核苷酸在临床试验中和十几个已经用于治疗杜氏肌萎缩症等疾病。
寡核苷酸通常通过phosphoramidite化学——一种方法是在1980年代开发的,从那时起已经优化,使自动化。“这些方法彻底改变了寡核苷酸合成和因此寡核苷酸治疗,”评论Punit赛斯在Ionis制药发展RNA-based药物在美国。他们使用三价磷积木,这工作很好但对水敏感,和控制手性合成过程中可能是一个挑战。”
赛斯解释说,取代磷(三世)与磷(v)可以减少对水的敏感性,但磷(v)构建块活性较低。(研究人员)的使用他们最近发达phosphorous-sulfur公司试剂提高反应活性磷(v)构建块,”他说。
Maartje涂油脂生物材料专家从瑞士联邦理工学院,解释说,自然DNA之间的磷酸二酯键骨干糖——新方法允许研究人员创建phosphorothioate连接。“这细微的差异有很大影响biostability自由合成DNA,”她说。
集的BMS的同事Ivar麦当劳说,安装这样修改联系是至关重要的优化反义寡核苷酸的属性——分子与目标基因的信使rna相互作用,影响蛋白表达。“传统phosphoramidite化学准备phosphorothioate联系作为立体异构体的混合物,而这种方法提供方便地访问单一异构体,”他说。合成也可以创建其他类型的联系,如磷酸二酯phosphorodithioates和外消旋phosphorothioates在一个单一的平台。
的试剂准备短序列和许多绿色可再生能源;例如,从废物柑橘皮柠檬烯,指出集的BMS的同事迈克尔•施密特。化学也很简单的执行和试剂稳定,结晶固体,艾滋病极大地处理和使用。
我们合成的试剂公斤鱼鳞,继续与我们的合作伙伴合作,Millipore-Sigma,让这些试剂商业化,”施密特说。
反应是兼容自动化协议和执行行业标准磷一样(三世)协议,所有反应达到完整的转换在不到两分钟。…我们希望化学家将接受我们的方法和发现新的机会可能没有访问使用磷(三世),”麦克唐纳说。但我们认识到,不会有一夜改变,磷(三世)方法和供应链高度优化和工作为他们所能做的很好。”
引用
Y黄等,科学,2021 (DOI:10.1126 / science.abi9727)
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