化学家在“复杂极限”下完成分子合成

德国康斯坦茨大学的一个化学家团队成功合成了迄今为止最复杂的天然产物之一:canataxpropellane。这项研究可能会导致更有效地合成紫杉烷系列化合物，其中包括抗癌药物紫杉醇(紫杉醇)。

紫杉烷最初是在太平洋紫杉树(水松杂草)，自从紫杉醇被发现以来，已经从其中分离出了500多种不同的紫杉烷水松寻找其他药用化合物的物种。canataxpropellane的密集功能化结构一直吸引着研究人员，他们想知道其更紧密、更拥挤的支架如何影响其抗癌活性。然而，化学家从未获得足够的资源来测试其生物活性，由于其结构构成的巨大合成挑战，其完全合成仍然难以捉摸。

“一个七环笼状结构，12个连续的立体中心，以及6个连续的全碳第四系中心——这些都是它们本身的重大挑战，”解释说赛迪Otte他来自美国加州克莱蒙特学院，并没有参与这项研究。菲尔Baran他补充说，“具有这种功能化水平的化合物不仅从规划的角度来看具有挑战性，实际的执行总是受到问题的阻碍，从意想不到的反应性到选择性问题”。

现在，由挚友Gaich只用了不到30步就制备出了复杂的紫杉烷。盖奇解释说，克服路线的规划和执行挑战考验了团队的创造力和耐心:“有时，我们需要非常激进的去保护条件，几乎破坏了我们的分子，但这是我们找到的唯一方法。事实上，研究人员几乎在第一反应时就放弃了——“寻找Diels-Alder转换的精确条件是相当乏味的，”Gaich解释道。“我们使用的二烯非常不稳定，它要么导致分解，要么导致自聚合。”

研究人员还制备了对映异构纯(-)-canataxpropellane。研究人员花了两个月的时间在实验室里开发出手性版本的路线。但这个额外的挑战也让团队发现了一个新的手性导向基团，用于不对称的Diels-Alder反应，而其他的手性诱导溶液——刘易斯酸、亚胺催化——都不起作用。盖奇说:“当我们想到笨重的手性硅氧烷时……我们就找到了。”这些保护基团还允许研究小组使用柱层析法而不是高效液相色谱法分离两种非对映体，使多克鳞片更容易处理。奥特解释说，获得一些中间体的十克图是“获得适合生物活性研究的canataxpropellane数量”的关键。

巴兰和奥特都认为这种合成非常优雅。巴兰说:“Canataxpropellane已经达到了复杂性的极限。”他还认为，“这条新路线为实现短时间、可扩展的紫杉烷合成带来了希望，”包括一条更有效的合成紫杉醇本身的路线。

Canataxpropellane也属于大约30种以前从未制备过的环紫杉烷家族。因此，该团队的合成可能成为合成所有这些产物的起点:“我们现在可以选择性地将一些化学键片段化，以获得它的其他‘表亲’，并有望理解受约束结构和生物活性之间的关系，”Gaich解释道。