台式机器自动合成药物筛选命中

瑞士的研究人员使用一种紧凑的、基于胶囊的仪器合成了铅化合物。¹自动化过程比人工合成方法更有效，因此可用于简化药物发现活动。

药物的发现取决于能否探索大量的化学空间。虚拟筛选是一种重要的工具，允许药物发现研究人员评估大量化合物，包括那些物理上还不存在的化合物。尽管虚拟筛选研究的阳性结果可以减少研究人员需要为测试做准备的分子数量，但这个过程也会产生大量的假阳性。“这是目前许多人工智能驱动的药物研发项目中缺失的一环，”他说杰弗里·波德来自苏黎世联邦理工学院。“不管你的电脑有多好，在你真正拿到分子之前，你仍然不能确定。”

2021年，博德和本尼迪克特·万纳的团队Synple报告他们是如何发展的一种使用预包装试剂盒的仪器用于合成和分离有机化合物与最小的用户输入。²他们的最新研究调查了这种仪器是否可以用于仅使用商业上可用的构建模块，从虚拟筛选中自动制备药物类化合物。

他们首先建立了一个包含7万亿个分子的虚拟图书馆。这被划分为反应类型的子库，可以通过控制台使用不同的试剂胶囊进行，包括还原性酰胺化、酰胺键形成、Mitsonobu和锡胺协议(SnAP)化学以及去保护。

从每个子文库中提取的样本分子与商业上可用的化合物数据库进行筛选，以研究它们的结构相似性。只有一个子库iSnAP库被证明在结构上是数据库独有的，值得进一步研究。iSnAP子库由螺旋环或熔融的吗啉n杂环化合物组成，这些化合物可由商业醛和胺与胶囊基亚胺磷锡(iSnAP)试剂制备。

博德说，“拥有大量具有不良性质的分子并不能让你得到一种药物。“然而，研究更少的分子，都具有有趣的结构和良好的物理化学性质，更有可能导致你可以进一步开发的化合物，”事实上，iSnAP子库的物理化学分析显示了药物类空间的良好覆盖。

研究人员将iSnAP子库发送给不同的合作者进行虚拟筛选，其中针对12种目标微生物识别出20种感兴趣的化合物。这些化合物，加上来自iSnAP库的其他21个例子，然后使用基于胶囊的控制台以完全自动化的方式合成。这些化合物也可以作为可分离的非对映体混合物生产，其中相对立体化学可以使用简单的NMR波谱实验来分配，进一步简化筛选结果的制备。

虽然在体内对12种目标生物进行筛选时，合成的击中化合物显示出适度的活性，但Bode和Wanner领导的研究表明，理想的药物样分子可以以全自动方式从商业积木中组装。

“由于毒性问题，锡化学很少用于制药行业，”评论道瑞秋格兰杰他是英国Astex Pharmaceuticals的自动化主管。“然而，如果自动化反应器可以限制用户接触有机锡试剂的时间，那么在工业环境中，这种方法在杂环合成中的应用可能会增加。”

研究人员通过比较每个分子所需的用户小时数和相应的人工合成路线，计算出通过自动化路线的用户效率提高了10倍。

Grainger补充说，这个平台可以“让非专业人员或在实验室空间有限的情况下(如生物实验室或研究型医院)快速合成和纯化化合物。”