连接有机合成

如果你想在复杂的有机分子结构中寻求优雅和高效的终极表达，那么自然组装称为萜烯的一系列天然产物的方法将不得不成为一个竞争者。

这些密集功能化，立体化学复杂的多环结构的生物合成开始于连接一些简单的起始材料，如异戊烯焦磷酸，首尾相连。由此产生的聚烯烃前体然后在酶催化的级联闭环反应中被压缩，以交付最终产品。

近一个世纪以来，萜烯的合成一直是有机合成化学家衡量他们的艺术水平的标尺。最新的研究方向是萜烯，旨在模仿大自然的主宰，来自斯克里普斯研究所菲尔·巴兰的实验室和他的合作者。

该团队的策略是不仅在多环化步骤中模仿自然-正如许多以前的合成所做的那样-而且在简单构件的模块化组合中模仿自然，以构建聚烯烃前体。他们的目标是找到温和、通用的条件，通过脱羧碳碳键形成反应将这些构件夹在一起，从而提供多种复杂的萜烯天然产物，而不是单一萜烯结构的定制途径。

然而，进行关键脱羧反应所需的化学方法远非理想。过量的苛刻试剂、低温、保护基团和官能团相互转化步骤都需要实现转化。

我们发表的每一个电化学反应都是最简单，最便宜，最直接的反应

菲尔·巴兰，斯克里普斯

这个濒临失败的项目被电化学救活了。Baran说:“开始这个项目的学生Steven (Harwood)对电化学一无所知——他使用它是因为它挽救了他的项目。”在过去的8年里，Baran的实验室在电化学的复兴中发挥了重要作用，使用电极而不是试剂来供应或提取电子来驱动有机合成。

由于一些实验室内部的交叉受精，一个温和的，高产的电化学程序，容忍不同的官能团，为关键的聚烯烃前体组装步骤被开发出来。这条路线使得在很少的合成步骤中合成了13个而不是一个复杂萜烯。

这项研究是快速增长的电化学有效地带来有机转化的例子中的最新一例，否则这些转化要么很难完成，要么不可能完成。巴兰说:“如果你可以用化学方法进行反应，而且很简单，那么我们就没有兴趣用电化学方法进行反应。”“我们发表的每一种电化学反应都是最简单、最便宜、最直接的反应方式。”

点燃生命

电化学有机合成的复兴尤其引人注目，因为不到十年前，学术界几乎没有人使用它。

“当我大约10年前开始研究这个小领域的时候，没有人对它有很大的兴趣，”英国格林威治大学的有机化学家凯文·林(Kevin Lam)说。“在这一领域有很多事情要做，有很多悬而未决的问题，但人们不愿关注它，因为它存在巨大的激活障碍。”

其中一个因素是，对于合成有机化学家来说，电化学引入了一组新的和不熟悉的反应变量，从电极材料的选择到电解模式。另一个障碍是缺乏商业上可用的电化学设备。兰姆说:“你必须真正投入时间制作自己的设备，并从其他化学领域学习。”“你需要一个有点好奇的人说‘好吧，我要这么做，因为我想知道当你电解某些东西时会发生什么’。”

林并不是第一个感受到这种好奇心的人。1834年，迈克尔·法拉第(Michael Faraday)进行了第一次有机化合物的电解，即乙酸的脱羧。“这个领域的历史有点颠倒——它始于法拉第，但真正的行业接管了这个话题，”Lam说。“在60年代，大人物是来自工业界的人。巴斯夫(BASF)和孟山都(Monsanto)等公司多年来一直在做电合成，但并没有把它当回事。”

脱羧反应是法拉第首次报道的反应，我们仍在寻找与之相关的新东西

凯文·林，格林尼治大学

尽管最大的应用是铝和氯等产品的电解槽工艺，类似于有机合成的工业应用确实存在．贝泽工艺是丙烯腈阴极还原成己二聚，用于生产尼龙-6.6等聚酰胺。巴斯夫采用电化学生产p- tolu醛是芳香化合物lysmeral的组成部分，其规模超过每年1万吨。“其他小制作也在进行中，人们并没有真正宣传它。它隐藏在专利的某个地方，很难找到，”Lam说。

美国犹他大学的电化学家Shelley Minteer说，最近学术界对电化学的兴趣通常集中在能源研究上，两者的重点有很大不同。她说:“对于二氧化碳减排这样的事情来说，拥有极高的效率，让每个进入的电子都能发生你想要的化学反应，这是极其重要的。”然而对于药物型电合成——或生物电合成(见下面的通电酶)——强调的是选择性，而不是达到99%的法拉第效率，她补充道。

但学术界对电合成的广泛兴趣最近又重新燃起。Lam的实验室，试图证明电化学是一种非常实用的有机合成方法，已经消失了回到这个领域的起源．“脱羧反应是法拉第首次报道的反应，我们仍在寻找与之相关的新东西，我觉得很神奇，”Lam说。“我们称之为老反应的新把戏。”

当羧酸盐被氧化成羧基，通过单电子转移到阳极，反应就开始了。然后脱羧释放相应的烷基基。Lam说，如果你要用化学方法生成这些活性烷基自由基，你不能用它们做太多有用的事情，它们只会与溶剂或其他它们遇到的东西反应。“但在电化学中，真正重要的是电极旁边发生了什么，反应在哪里发生。你可以产生很多自由基它们开始互相重组。“正如Lam所证明的那样，有用的产物可以产生-从分子内循环产物，到一系列邻位酯．

拉姆说:“大约一年前，我们研究了我称之为‘化学领域不受欢迎的孩子’的东西——你所了解的所有这些化合物都可能非常有用，但没有人在使用，因为它们很难制造，而且商业上也只有少数几种。”“我最喜欢的是邻位酯，一个可怜的小碳原子上有三个氧原子。“这些物种只能通过一种低产量的方法制造，其中包括气态盐酸。

“我们开发了一种电化学方法，使它们非常温和。这是我们第一次有了功能化的邻位酯，产量很好，不需要净化，也不需要干燥任何东西，”Lam说。

他认为，电化学是一种更简单的合成方式，而不是使用对空气和湿度敏感的催化剂。“我们的目标是让人们相信，使用电化学是一种非常实用的工具，比在烧瓶中进行反应更省事——把所有东西混合起来，去喝杯咖啡，然后回来拿你的产品。”

电击

虽然一些合成有机化学家一直被制造自己的电化学电池的想法所吸引，但对大多数人来说，这种必要性从来没有太大的吸引力。但有时在综合，需要必须。

巴兰小组的几位成员在研究一种海洋天然产物迪夏霉素的全合成时，在最后一步遇到了困难。在尝试了一长串的氧化剂来启动所需的氧化二聚化后，没有任何效果。巴兰说:“我不得不多次请求学生进行循环伏安图，以找出是否有一种化学氧化剂，我们可以用它来进行二聚化。”“没有人想做电化学——不管主流的对立面是什么，这就是10年前的电化学。”

最终，无奈之下，研究小组尝试了循环伏安法分析。巴兰说:“他们最终做到了，并发现了一些不同寻常的东西。”“当他们查看简历时，他们实际上看到了特定电位下的二聚体。“在甜蜜点的两侧，只观察到原始物质的分解或恢复。研究小组利用这些电化学条件完成了合成。Baran说:“在我们观察的任何化学或光化学条件下，我们都无法得到二聚化。”“这对我来说是顿悟的时刻。我们已经有了一种数字方法来调节反应的驱动力和速率，但没有人在乎。我们决定找出原因。”

缺乏商业上可用的标准电合成设备是一个明显的障碍。“你如何克服设备障碍，使这项科学基本上是一群人围着篝火讲故事?”巴兰问道。他回忆道:“刚开始的时候，每个人都有自己的方法——有些人用灯笼电池，有些人用手机适配器，有些人用5000美元的电位器。”“在一家公司里做这件事的门槛已经很高了，现在你还得有一个工艺美术的博士学位，还要有烙铁和玻璃吹制设备，还要找到电极?”你可以把它忘了。”

因此，Baran小组与实验室设备公司IKA合作。巴兰说:“他们开辟了一个距离我们实验室步行即可到达的地方，我们在一起疯狂地工作了两年，想办法制造出一种既简单又坚固的设备。”

由此产生的装置ElectraSyn 2.0已经成为默认的实验级电化学合成装置。拉姆说:“ElectraSyn是一个很棒的工具，非常方便。”“现在我们主要使用它们，因为如果这种反应在ElectraSyn上不起作用，你可能会失去99%对你所做的事情感兴趣的人。”他补充说，该团队仍然会定期使用其他电池，从大型设备到水冷式设计。拉姆说:“归根结底，你不应该被设备所限制，而应该被化学本身所限制。”

美国纽约康奈尔大学研究合成有机电化学的宋林说，标准化设备的现成可用无疑使有机化学家更容易尝试电化学。他说，在很长一段时间里，有机化学家都拒绝在实验室中使用电化学和光化学等技术。“科技与有机化学的融合确实是最近才出现的繁荣。我认为光化学界帮了我们一个忙，打开了人们做新事物的思路。”

林的团队最近与默克公司的科学家合作共同开发了24孔微型电化学反应器，旨在实现反应发现和优化的高通量研究。他说:“我认为有了这些标准化的反应堆，更多的人将从事电化学研究，这种障碍将开始瓦解。”

最初几次使用电化学反应器仍然是一个学习曲线。“如何”指南介绍有机化学家的过程设置和优化电化学反应最近已出版，包括巴兰的一个而且另一部是香农·斯塔尔的作品美国威斯康辛大学麦迪逊分校。巴兰说:“电化学方面还有一些变量，我认为这让事情变得更令人兴奋:它让你有机会以简单圆底烧瓶无法达到的方式调节反应性和选择性。”他补充说，学会进行电化学反应确实需要几周的时间。“但一旦他们学会了，我们发现他们就不想停下来了，很多学生都觉得很有趣。”

证明潜在

随着有机合成化学家的进入门槛越来越低，如何吸引更多的人跨过这一门槛呢?巴兰说:“现在工程部分已经完成，剩下的唯一一件事就是提出具有挑衅性的反应性。”

电合成正在解决从萜烯合成等复杂挑战到简单挑战的问题羰基的去饱和生成α、β-不饱和醛、酮、酯和内酰胺，Baran说。“每个人都在用大量的钯从分子中去除氢——我们在做什么?”他说。使用电化学电池，你可以做同样的转换，不含金属。巴兰说:“你只要把电子抽出来，就能得到同样的产品。”

“我最喜欢的另一个是我们做的快速交替极性，”巴兰补充道。通过使用快速的交流极性而不是通常的直流电，该团队可以做到选择性地还原特定的羰基在一个复杂分子中。他说:“通过改变波形来进行化学选择性还原，就像来自外太空的东西一样。”“我写论文的速度不够快，我们有一长串的反应，我可以称之为‘不是噱头’。”

对于氧化还原反应，很难想象有更好的方法被设计出来，他补充道。“100年后，在更大的尺度上，我无法想象有比直接向溶液中注入电子更有效的氧化还原化学方法了。”

在每篇论文中，Baran都将电化学驱动反应的结果与传统化学驱动反应的结果进行了比较。“我们经历过的每一种电化学反应，要么是最简单、最便宜、最直接的方式。”

兰姆说，制药行业当然注意到了这一点。“我们已经能够证明，我们可以通过使用电化学来缩短合成过程。林最近与比利时杨森公司的研究人员合作介绍腈到异芳烃-这是许多药物分子的常见基序。之前的方案需要几个步骤，需要昂贵的介质和危险的氰化物源，并且底物范围狭窄。Lam说:“通过电化学，我们已经证明了你可以一步到位。”广泛的底物范围和官能团耐受性意味着该反应非常适合于候选药物的晚期功能化。为了扩大规模，这种反应很容易适应流动化学。林说，他们非常开心。“这是在解决一个现实生活中的问题。”

林也一直在研究晚期药物功能化，与基因泰克药物化学研究人员一起追逐“神奇的甲基”效应。林说:“他们想让我们制造一种分子，这种分子一旦发生C-H甲基化，就会非常有效。”在此之前，获得甲基化分子的唯一方法是7-9步从头合成。

单电子化学不关心双电子问题

菲尔·巴兰，斯克里普斯

为了实现药物分子的直接C-H甲基化，在一个碳原子与一个氮原子相邻的地方，研究小组重新研究了经典的电化学肖诺氧化。林说:“这种反应几十年前就为人所知了，但它主要用于小分子的合成。”他补充说:“这种反应与杂环和亚胺不相容，而这在药物化学中非常重要。”在研究反应机理时，研究小组发现甲醇溶剂的氧化与预期的反应存在竞争。通过修改方法，包括切换溶剂，使反应与复杂药物或天然产物的后期功能化兼容。“现在我们可以用药物分子直接进行C-H甲基化。”

林毅夫说，电化学的特点是它本质上具有无限的氧化还原范围。“我们可以用高度偏向的电位激活一些最惰性的分子，但我们也可以选择一个复杂的分子，巧妙地选择一个官能团并氧化它。”这是令我们兴奋的地方。

巴兰实验室的指导思想是朝着理想的全合成方向努力，尽可能地消除“非战略性”步骤。巴兰说:“如果你只制造骨架键，而不制造其他任何东西，我们喜欢这种方法。”当团队最近评估了自己在合成理想方面的进展报告指出，还有一段路要走，保护组和功能组的相互转换仍然增加了不必要的步骤。

由于电化学有广泛的官能团相容性，这些正是电化学能帮助消除的步骤。“在许多情况下，它是基于自由基的，这通常使它更具化学选择性，”巴兰说。“单电子化学不关心你的双电子问题，所以我们经常能够避免保护基团，官能团的相互转换，直接研究产物。

“也许五年后我们就不再研究电化学了，”巴兰补充道。“我们并不是想把什么东西强加给任何人，但对于我们的实验室和我们的使命来说，这似乎很有效。”学生们都很喜欢，这是一门让人上瘾的科学。”

詹姆斯·米切尔·克罗是澳大利亚墨尔本的科学作家