传递解药

“投毒”一词可能会让人联想到阿加莎·克里斯蒂(Agatha Christie)的小说，或者克里姆林宫暗杀名单上的叛逃俄罗斯间谍。但中毒比你想象的要常见得多。世界卫生组织估计，2012年全球有193460人死于意外中毒。每年，英国约有16万人因意外或其他原因接触有毒化合物而前往医院寻求帮助。更多的人向医生或NHS求助热线寻求指导。可能的毒药数量也远远超过克里斯蒂和克格勃使用的臭名昭著的少数几种，在ToxBase上列出了大约17,000种物质，这是一个由英国国家毒药信息服务机构运营的医疗专业人员数据库。

在英国，扑热息痛过量是最常见的中毒类型。2017年4月至2018年3月期间，国家毒物信息服务中心约65%的咨询与扑热息痛(也称为对乙酰氨基酚)和其他药物有关。另有15%涉及家庭毒物，如洗涤和洗碗机片、清洁产品、精油和合成香料。

苏格兰爱丁堡皇家医院的临床毒理学家Arvind Veiraiah解释说:“病人经常被发现有中毒的间接证据，比如注射器、药粉或片剂，或者他们来医院告诉我们他们服用了某些物质。”在没有这些线索的情况下，病人的症状往往会指引医生找出病因。血液测试也有帮助。

治疗症状

英国纽卡斯尔皇家维多利亚医院(Royal Victoria Infirmary)的临床毒理学家鲁本·塔纳库迪(Ruben Thanacoody)说，大多数毒药的治疗在很大程度上是支持性的。他和Veiraiah是一个咨询小组的成员，该小组通过国家毒药信息服务提供关于复杂中毒的电话咨询。“我们根据药物的作用方式来决定可能的毒性，然后相应地处理并发症。”如果他们有低血压，我们就控制低血压;如果他们心率低，我们就控制他们的心率。”Thanacoody解释道。

通过使用活性炭来减少肠道吸收，可以减少对某些物质的接触。Thanacoody说:“如果病人在服药后一小时内出现症状，我们可以使用活性炭与一些药物结合，防止它们被吸收到循环系统中引起毒性。”

对于一些毒性最大的毒药，如果中毒足够严重，可以使用解毒剂。Veiraiah说:“最常用的解毒剂是纳洛酮和乙酰半胱氨酸。”这些药物分别治疗阿片类药物过量和扑热息痛过量。国家毒物信息服务推荐大约30种解毒剂应该由英国所有有急诊科的医院进行。

这个必买清单包括维生素K，华法林的解药，以及用于逆转达比加群的idarucizumab，一种类似的药物。华法林，最初是作为老鼠药约70年来，它一直是英国主要的口服抗凝剂。在过去的十年里，有一些新的口服血液稀释剂获得批准，其中第一个是达比加群。出血是所有抗凝剂的潜在严重副作用，因此解药至关重要。Idarucizumab于2015年被批准为英国首个也是目前唯一的新型抗凝血药物解毒剂。2018年5月，美国批准了idarucizumab和anddexanet alfa两种药物用于逆转利伐沙班和阿哌沙班。欧盟委员会预计将在2019年初决定andexanet alfa。针对新型口服抗凝剂的第三种逆转剂正在进行II期试验。Thanacoody说:“理想情况下，我们应该找到所有这些新型抗凝血药物的解药。”

他补充说，还有许多其他剧毒药物没有解药，支持性治疗并不总是足够的，例如治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的奎宁。他说，开发解毒剂的困难在于市场非常小，进行临床试验也非常困难。“即使你真的开发了它们，它们也可能非常昂贵，因为这些中毒事件很少发生。”根据英国国家健康与护理卓越研究所的数据，2016年单剂量的依达珠单抗价格为2400英镑。

大规模伤亡威胁

针对化学和生物武器以及有毒工业化学品的对策是解毒剂发展最活跃的领域。近几十年来，全球越来越意识到这些武器可能被故意用来对付平民。例如，1995年，神经毒剂沙林在东京地铁造成12人死亡。2001年，“9·11”恐怖袭击后不久，炭疽病毒被传到媒体办公室和参议员那里，导致5人死亡。沙林和氯气继续在叙利亚内战中被用作武器。2018年，诺维乔克神经毒剂在索尔兹伯里被用于对付平民。

解毒剂在有毒工业化学品的意外大规模泄漏中也被证明是有用的。例如，1984年12月，印度博帕尔市联合碳化物农药厂发生异氰酸甲酯气体泄漏，造成数千人死亡。2015年8月，中国一个存放700吨氰化钠的化学品仓库发生爆炸，造成至少160人死亡。世界各地也报道了数十起规模较小的化学物质泄漏事件。例如，美国化学品安全委员会(US Chemical Safety Board)已经宣布，近年来出现了包括氨、氯和光气在内的一些有毒工业化学品的意外泄漏。

在美国，国立卫生研究院的“对抗化学威胁的对策”(counter)计划(该计划是化学对策研究计划(CCRP)的一部分)是开发用于民用的改进化学武器和有毒工业化学品解毒剂的主要资金来源。

有毒气体

来自美国科罗拉多大学的儿科肺科医生卡尔·怀特(Carl White)受到了该机构的资助，研究有毒气体是如何损害呼吸道的，以及如何抵消这些影响。怀特解释说:“我们一直在研究异氰酸甲酯气道毒性的发病机制，并测试了几种相关的干预措施。”“我们在治疗方面有一些令人鼓舞的线索。”

与美国北卡罗来纳州杜克大学的Sven Eric Jordt合作开发的一种方法是针对瞬时受体潜在锚蛋白1 (TRPA1)。这种离子通道也被称为山葵受体，可以探测到各种各样的化学威胁。它在摄入过多山葵导致流泪的反应中起作用，也与对氯气、催泪气体和一些工业异氰酸酯等有毒气体的反应有关，比如咳嗽和呼吸频率降低。TRPA1拮抗剂先前已被证明可以减少小鼠对催泪瓦斯和异氰酸酯的反应。怀特解释说:“我们已经在大鼠身上测试了一种新型的TRPA1抑制剂，对抗异氰酸甲酯，目前正在评估第二种抑制剂。”

包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)在内的一些制药公司正在测试具有呼吸作用的各种色氨酸通道的激动剂，以治疗哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症;到目前为止还没有批准。葛兰素史克公司测试一种新的TRPV4拮抗剂在动物模型中对抗氯。

我们在大鼠身上测试了一种新型TRPA1抑制剂对异氰酸甲酯的抑制作用

研究化学威胁的解毒剂的一个挑战是，人体试验通常是不可能的，甚至是不道德的。为了克服这一问题，美国食品和药物管理局(FDA)的动物规则提供了一条途径，让这些药物无需进行人体试验就能获得批准。怀特解释说:“动物规则要求，通常在两个物种中进行测试。”欧洲药品管理局(EMA)没有正式的对等机构。

怀特还在与美国加州大学圣地亚哥分校的格里·博斯(Gerry Boss)合作，研究有毒工业化学品甲基硫醇的解毒剂。2014年11月，德克萨斯州拉波特(La Porte)附近的一家杜邦工厂发生这种气体泄漏，导致四名工人死亡。Boss正在研究联合胺，一种钴胺素(维生素B)₁₂怀特解释说:“这种类似物对甲基硫醇有很高的亲和力，到目前为止，他在啮齿动物模型上取得了一些很好的结果。”一些不同的维生素B₁₂类似物已经被FDA和EMA批准用于氰化物中毒。氰化物通过许多途径起作用，最重要的是通过抑制细胞色素c氧化酶依赖的细胞呼吸作用。维生素B中的钴₁₂类似物与体内的氰化物阴离子结合，产生一种无毒化合物，随尿液排出体外。人们认为甲基硫醇也会发生同样的情况。

Boss已经证明，在老鼠身上，硫代硫酸钠(一种已经被批准的氰化物解毒剂)增强了联合酰胺的甲基硫醇中和作用。他现在计划在兔子和猪身上测试这种组合对抗甲基硫醇的效果。

扩大

该组织还资助了美国波士顿布里格姆妇女医院的心脏病专家Calum MacRae和犹他大学的Randall Peterson，以探索新的氰化物解毒剂。目前的氰化物解毒剂是静脉注射的，在大量伤亡的情况下，这在后勤上是很困难的。“它们不是可扩展的解决方案，”麦克雷解释道。“我们项目的目标之一是建立一个可扩展的东西，重点是肌肉注射。”

麦克雷、博斯和同事们在他实验室开发的斑马鱼模型中筛选了超过15万种已获批准的药物和抗氰化物的新分子。他解释说:“这种鱼精确地再现了(人类)几乎所有的氰化物毒性。”“我们已经通过这种方法成功地确定了三种潜在的解药。“目前研发得最远的是抗癌药物顺铂的类似物。¹像许多现有的氰化物解毒剂一样，顺铂中的金属(铂)与氰化物阴离子结合形成一种相对无毒的化合物。麦克雷解释说，这种新型螯合剂比现有的螯合剂对氰化物具有更高的亲和力。鱼、老鼠和兔子的数据支持这一点。“这种化合物现在正在更大的动物身上进行测试。如果资金允许，我们希望在2019年秋季将其纳入临床前毒理学项目。”

对于化学威胁解毒剂来说，不同寻常的是，临床试验可能会随之而来。他解释说，用于快速降低血压的硝普钠经代谢生成硫氰酸盐。“在因治疗引起氰化物中毒的人群中测试这种药物是可行的。”

有机磷酸酯类

农药是另一类化学品，因有可能造成大规模伤亡而被列入反化学行动的范围。小规模的接触，无论是意外的还是其他原因，都是相当常见的。例如，在英国，2017年4月至2018年3月期间，国家毒物信息服务中心报告了四起农药多重伤亡事件。在同一时期，还有4000次关于农药的数据库访问。

许多农药都是有机磷酸盐。世界卫生组织报告说，有机磷农药每年在发展中国家造成20万人死亡。神经毒剂如VX，沙林，梭曼和诺维乔克毒剂也是有机磷酸盐，以同样的方式破坏神经系统。

神经递质乙酰胆碱自然地与乙酰胆碱受体结合突触(神经细胞之间的连接处)来触发肌肉收缩并调节大脑中的信号。乙酰胆碱酯酶的作用就是分解它。有机磷通过磷酸化抑制这种酶，导致乙酰胆碱的积聚和受体的过度刺激。如果剂量足够大，就会导致癫痫发作、瘫痪、呼吸停止，甚至可能死亡。

三种药物构成了目前治疗有机磷中毒的护理标准。肟类药物如哌啶肟(2-PAM)重新激活乙酰胆碱酯酶，阿托品阻断乙酰胆碱受体防止过度刺激，苯二氮卓类药物——地西泮或咪达唑仑——通过增强抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)对GABA的作用来阻止癫痫发作_一个受体。

含有上述药物组合的自动注射器——可以由中毒的人自己快速注射——已经上市，但需要在接触后几分钟内使用才能获得最大效果。即便如此，它们也不能保证保护大脑免受长期损伤。美国加州大学戴维斯分校的神经毒理学家帕梅拉·莱恩说:“如果你想想平民伤亡的情况，他们不太可能在暴露在辐射下的20分钟内得到治疗。”

Lein领导了一些致力于改善有机磷中毒治疗的癫痫发作控制方面的努力。与加州大学戴维斯分校的同事Michael Rogawski合作探索的一种潜在方法是用另外两种批准的药物补充咪达唑仑——神经类固醇异孕烯醇酮，它可以增强GABA在GABA上的活性_一个受体和perampanel，另一种神经系统受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烯丙酸(AMPA)的拮抗剂。“我们合作的美妙之处在于，这三种药物目前都被批准用于人类。我们只是在重新利用它们，”莱恩解释道。

她补充说:“我们已经在动物模型上很好地证明了这一概念，并准备开始临床前测试。”“如果它通过了这些阶段，因为它们已经在人类身上得到批准，我们希望能更快地将它们应用到化学诱发癫痫的临床应用中。”不过，她认为有必要进行临床试验来治疗非化学威胁剂引起的癫痫。²

肟解毒剂

全球许多研究小组也在研究改善当前有机磷治疗中的肟成分，重点是开发可以进入大脑的化合物。美国密西西比州立大学毒理学教授Janice Chambers领导了counteract资助的这项工作。她解释说，目前的药物吡啶肟2-PAM不能有效地穿过血脑屏障，这意味着乙酰胆碱酯酶的功能在大脑中无法恢复。“我们正在努力降低有机磷酸盐对大脑的影响，以便减少或消除癫痫发作和相关的脑损伤。”

钱伯斯的团队研究了100多种不同的新型吡啶肟，发现了四种她认为“非常有前途”的化合物。她解释说:“我们使用的前提是，如果我们增加亲脂性，我们可能能够抵消那些倾向于阻止它穿过血脑屏障的正电荷。”他们用四种吡啶肟对抗沙林和VX替代品的老鼠实验支持了她的理论。^3.“与2-PAM相比，我们的肟可以缩短癫痫发作的时间，并预防脑损伤。”

该团队的化合物已经被授权给药物开发公司后卫制药目前正在动物模型中探索使用肟类化合物鸡尾酒的潜力。“2-PAM和其他一些我们知道不能进入大脑的肟是更好的乙酰胆碱酯酶再激活剂，它们通过恢复外周神经系统中的胆碱酯酶和维持呼吸来更有效地维持动物的生命。所以，我们的肟和2-PAM的鸡尾酒可能在拯救生命和拯救大脑方面更有效，”她解释道。

在解毒剂开发领域，我们可能接触到的大量药物和化学物质中，只能治疗其中的一小部分。记住，对大多数人来说，治疗症状就足够了。对于那些造成最严重的大规模伤亡威胁的病毒，解毒剂要么已经可用，要么正在开发中。

妮娜·诺特曼，英国索尔兹伯里科普作家