原始细胞如何跨越化学与生物学之间的鸿沟

大约35亿到40亿年前，第一批细胞是如何从生命起源前的化学物质汤中发展出来的?英国布里斯托尔大学(University of Bristol)原生命研究中心主任、化学家斯蒂芬·曼恩(Stephen Mann)说:“生物学家通常不会考虑这个问题，尽管他们对细胞的了解比我们任何人都多。”探索早期细胞生命是如何形成的很大程度上是化学家的任务。自1952年著名的米勒-尤里实验以来，科学家们已经展示了生命的一些基本化学组成部分是如何由简单的有机分子合成的，但这与复制细胞和生物生命的存在之间仍有巨大的差距。

生命起源研究人员希望通过研究原始细胞来填补这一空白。中国科学院(Chinese Academy of Sciences)化学家乔燕(Yan Qiao)说，我们认为原始细胞可能是连接非生物系统和生命系统的潜在途径。原始细胞是一种类似细胞的隔间，试图模拟细胞生命的早期阶段和功能。澳大利亚新南威尔士大学的生物物理学家安娜·王(Anna Wang)说:“当我们思考是什么使一个东西成为原始细胞时，而不仅仅是一个液滴或一袋脂质，它应该利用能量，能够生长和分裂……最重要的是，将信息传递给它的后代。”她补充说:“目前还没有人能够在实验室里同时完成所有这些工作，尤其是使用可能存在于早期地球上的材料。”

为了使之可信，原始细胞需要与现代生物学兼容。他说，能够设想这种连续性是很重要的。这就引出了一个问题，即第一个细胞样隔间是否可能始于我们今天在细胞中看到的磷脂膜。曼恩说，这将是个问题。“因为这种膜是相当不透水的，所以你不能真正通过它们。”

20世纪30年代，苏联生物化学家亚历山大·奥派林(Alexander Operin)最初提出了一个想法，认为最早的细胞是无膜的相分离液滴，被称为凝聚体。奥Operin在生命起源方面进行了一些开创性的研究，尽管他1938年出版的关于这个主题的书受到了广泛的欢迎一篇怀疑论的评论自然，包括批评他经常引用弗里德里希·恩格斯的话。

哄骗滴

在过去的十年里，曼恩做到了重新提出了这个想法并开启了对凝聚体的研究。当两个电荷相反的聚电解质在溶液中聚集在一起时，它们就会出现，形成一个由高度富集的液滴组成的单独冷凝相，并经常吸引其他小分子进入该相。乔教授解释说:“聚电解质可以是RNA、DNA、蛋白质、多肽或硫酸右旋糖酐等多糖。”这一过程非常迅速，自发，它们在广泛的化学条件下形成。

乔指出，细胞包含子室或细胞器，与凝聚体一样，没有膜。例如，蛋白质在核糖体中组装，核糖体本质上是RNA和蛋白质的双凝聚体。乔说:“我们知道RNA也可以用来催化细胞中的化学反应，所以如果一个原始细胞看起来像核糖体，它就可以用来(催化)化学反应，也可以把遗传信息传递给后代。”

她一直在试图模拟细胞器的形成，方法是在一种合成的半透性囊泡内创建凝聚体，这种囊泡被称为蛋白体，最初是在曼恩的布里斯托尔实验室开发的。它们是由紧密排列的蛋白质单层(在这种情况下是牛血清白蛋白)和聚酰胺制成的，它们自发地自组装。Qiao通过将阳离子聚电解液二乙基氨基乙基右旋糖酐初始加载在蛋白体上形成凝聚体，并在外层添加偶氮苯分子，代之以两个带负电的谷氨酸基团。这个分子能够渗透膜，在里面形成一个凝聚体。她还发现，如果引入单链DNA分子，它会变成划分为凝聚区．

乔能够使用她的凝聚原细胞来处理二进制信息——也许是现代细胞执行的复杂信号级联的前身。利用光响应偶氮苯分子和这两种分子的pH敏感性，她能够利用紫外光和pH值的变化来分解原始细胞内的凝聚体。从独联体来反式在紫外光照射下，偶氮苯的结构减少了两种聚电解质之间的吸引力，pH值也增加了，两者都导致凝聚物崩溃。通过引入各种酶，她还能够产生化学信号，这样添加尿素或乳糖和氧气的组合就会导致凝聚物溶解。

那么凝聚体是否代表了第一个原始细胞——类似核糖体的东西，然后是细胞膜?并非所有人都信服。虽然它们很容易形成，但凝结剂也会自发地结合和融合在一起。曼恩说:“它们本身就不稳定。他指出，活细胞的主要特征之一是它们能够利用细胞膜两侧的化学梯度来利用能量澳门万博公司。“凝聚体在这方面是有问题的，因为没有膜，它们与环境处于开放平衡状态。”

肥皂包裹

其他人则在寻求一种基于自组装脂肪酸囊泡的原始细胞的替代模型——本质上是用于制造肥皂的表面活性剂分子。“它们可以制造出非常动态和有趣的膜模拟物，”王说，“但它们肯定不是我们在现代生物中发现的膜。”“但它们确实提供了一种方法来创建一个划定的隔间，不像凝聚器。为了确定哪种模型更有可能，化学家们试图模仿活细胞中的一些特性，比如生长和分裂的能力。

“获得原始细胞的增殖能力是‘化学进化’和‘达尔文进化’之间缺失的一环，”日本广岛大学生物化学家、生命起源研究员松尾Muneyuki Matsuo说。在原始细胞需要具备的属性列表中，它一直名列前茅。Wang研究了脂肪酸囊泡生长和分裂所需的性质和条件。她发现一个方法首先是两组囊泡，它们有多个或单个脂质层，每个囊泡由不同长度的脂肪酸组成，从8个碳到18个碳。

王解释说:“当你把两个由不同的脂质组成的囊泡放在一起时，它们会开始交换物质……有时它足够戏剧性，你可以让其中一些囊泡吃掉另一种囊泡上的所有脂质，(这)极大地增加了表面积，(这)真的会破坏稳定并导致分裂。”但这是否真的构成增长还有待商榷。她承认:“生长的步骤来自某种物质的储存。”

由脂肪酸囊泡制成的原始细胞的另一个挑战是通往含有RNA和DNA等信息携带分子的细胞的途径。大部分生命起源研究人员支持RNA世界假说，该假说认为，在DNA之前，第一个自我复制、携带信息的分子是RNA。除了它们在蛋白质合成中的作用，基于RNA的催化剂，称为核糖酶(核糖核酸酶)，仍然参与细胞过程，包括基因表达中的RNA剪接，因此RNA界提出，自我复制的RNA分子在蛋白质合成接管之前就存在了。

硫酯可能是原始新陈代谢的能量货币

这种想法的问题在于，核酶需要镁离子的帮助才能发挥作用。离子稳定中间结构，允许RNA分子折叠成正确的构象。但是镁离子也会破坏脂肪酸膜。美国波士顿哈佛医学院的杰克·绍斯塔克团队一直在研究这个问题。这位2009年诺贝尔生理学奖得主现在将他的研究重点放在理解生命的起源上，并试图使用柠檬酸螯合镁(II)绕过这个问题，它能够使用2-氨基咪唑基激活RNA的三聚体协助RNA的模板复制。加上氨基咪唑离去基核苷酸磷酸基上激活RNA延伸。

研究替代凝聚模型的小组也在试验增殖和增长。2021年，Matsuo和来自日本冈崎生命和生命系统探索研究中心(ExCELLS)的合作者Kensuke Kurihara表明，凝聚液滴也可以通过肽生产和自我组装来增殖。他们使用了一种氨基酸硫酯单体，形成多肽并浓缩在液滴中。“在目前的凝聚体系中，单体通过分子间的相互作用集中在肽基液滴中，使反应自催化和自我繁殖，”Matsuo解释道;这导致液滴的增长和最终的分裂。液滴也可以浓缩其他大分子比如核酸。

使用的氨基酸硫酯结构的灵感来自这样一个假设，即硫酯可能在生命起源之前的化学中很丰富，并且考虑到硫酯键的高能量，它们可能为非常早期的代谢反应提供了基础。Matsuo说:“事实上，ADP在现代生物中是通过从硫酯中获得能量而转化为ATP的。”“这些事实表明，硫酯可能是原始新陈代谢的能量货币。”

运输问题

一些研究小组也一直在研究RNA分子如何进入凝聚原细胞，以及它们的存活和反应是否会在细胞内部得到增强。这其中包括来自德国德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所的化学家Dora Tang。Tang和她的合作者一直在尝试使用基于羧甲基右旋糖酐钠盐和多肽聚l -赖氨酸的系统，在来自烟草环斑病毒的简单核酶的存在下，增加凝聚体内RNA的浓度。使用荧光探针，她发现核酶继续发挥催化剂的作用，并在凝聚体内切割RNA分子。

Tang还能够增加RNA分子进入凝聚体的摄取。“我们发现不同长度的RNA可以选择性地保留在凝聚体中，”她解释道。他们发现更长的RNA分子，有39个核苷酸比短的保留更好12个核苷酸。“就RNA而言，这可能与电荷有关，所以RNA越长，电荷越多。”

我们离模仿细胞的基本行为还有很长的路要走

她在凝聚原细胞方面的工作，让唐以不同的方式思考化学进化早期阶段的各种模型。与RNA世界的支持者竞争的是那些认为原始蛋白质合成先于RNA或DNA在所谓的肽世界中出现的人。“我们知道你可以用RNA和多肽形成凝聚体。所以有没有可能我们并没有不同的想法，这些想法可能都是在一滴液滴中积累起来的，并开始了生命的起源?她问道。

2021年12月，唐和德国慕尼黑大学的迪特尔·布劳恩合作，发表新结果这表明在加热的岩石孔隙中发现的气泡中凝聚物可能是如何进化的——这是生命可能开始的地点之一。利用温度梯度重现非平衡条件，他们发现聚阴离子和多阳离子物种可以形成共态液滴，并且它们会聚集在气-水界面，在那里它们经历持续的破碎，从而阻止液滴合并成一个单相。非平衡界面条件允许凝聚体以不同于在散装液相中发现的成分形成，Tang认为这是凝聚体早期演化驱动力的线索。

但是，大多数试图创造能够在细胞内生长或复制分子的原始细胞的尝试都难以持续。他说，目前看来，要让任何东西持续几个周期似乎都很难，总是需要某种人为干预。她创造的脂肪酸囊泡似乎最终会分裂，越来越小，直到消失。它们缺少的是从周围环境中获取能量的能力——新陈代谢。最终，它们会消耗殆尽，而生命当然会处于这种非平衡状态。我们如何(重现)这将是一个巨大的挑战，”曼恩说。“我们离真正模仿这种基本的细胞行为还有很长的路要走。唐表示同意。“如果你从零开始建造某样东西，那么你就没有那种允许你真正维持非平衡行为的复杂性。所以这是我们面临的一种工程挑战。

构建原始细胞的问题不在于单个组件，而在于理解它们是如何组装的。“即使你有了所有的组成部分，它们如何以一种综合的方式或系统的方式合作行动，以产生你可能认为的生命的基本表现形式?”曼恩问道。“这并不明显——你可以拥有所有的组件，就像你可以拥有一台电脑的所有部件一样，但如果它们没有正确地集成在一起，没有通电，那么它们就只是一片片的硅片。”

曼恩还提出，也许原始细胞实际上是作为性质略有不同的细胞群或细胞群落发展起来的，而不是一个单一的原型细胞。“我们从种群动态的角度来考虑原始细胞，而不是个体，而是它们作为一个集体如何工作。“今天的微生物形成了生物膜，细胞共同存在于粘液状的细胞外基质中。“很可能第一种基本的类似生命的物体实际上是聚合的，因此它们之间可以进行某种分工。”

举证责任

是否有可能证明大约40亿年前细胞生命形成的确切机制显然是有争议的。王说，大多数生命起源研究团体只是希望找到一种方法，将每个日益复杂的步骤“连接起来”。“然后我想有些人会说‘好吧，我很满意，我们找到了一种实现目标的方法’——(尽管)不是所有人。”

曼恩怀疑我们是否能知道什么本质上是一个历史性事件，他更感兴趣的是原始细胞研究提出的一般科学问题，以及发现生物之外是否存在生命的诱人可能性——一种“生命2.0”，可能有助于我们理解非生物和生物物质之间的过渡。在我看来，这要现实得多，尽管我不认为我们会在未来50年内回答这个问题。他怀疑关键在于信息流。“你可以说，非生物和生物的区别在于，信息在生物系统中占了上风……信息处于执行地位，它在某种程度上控制着它所创造的事物。”

我不认为我们会有原始细胞爬出试管

那些研究原始细胞以发现生命起源的人，仅限于生物学上合理的场景，使用我们今天在生物学中发现的分子，但曼恩对生命2.0的探索，让他在设计标准上更加灵活，并为这些系统找到应用。“我不认为我们说我们会让原始细胞爬出试管，沿着桌子移动，但我们可以在这些人工系统中建立行为，这些行为代表了生命的特性，比如生长、分裂和运动。”

曼恩设计了可以与活细胞和组织进行化学交流的合成原细胞，在一种情况下能够释放一种血管扩张剂一氧化氮。他利用含有血红蛋白的脂膜碎片创造出了生物相容性蛋白体，这种蛋白体能够在血液中循环。这些包裹多糖多核苷酸凝聚物，也含有葡萄糖氧化酶。在葡萄糖和羟基脲存在的情况下，这种酶催化一系列反应，导致一氧化氮的释放，从而导致血管扩张。通过将原细胞和羟脲注入兔子颈动脉，对该系统进行了测试。利用动物自身的血糖，他们能够产生足够水平的一氧化氮来增加动物的血管周长。

对于像Matsuo这样的化学家来说，他们希望创造原始细胞能够开始回答生物和非生物的真正区别这一基本问题。他说:“我从中学时代起就对这些谜团着迷。”为了了解最初的原始细胞是如何转变成生命的，柴奥认为化学家需要其他学科的大量帮助，包括研究早期地球的地质学家。但最终，她承认，理解生命可能根本不是一个科学问题，而是哲学家的问题。

雷切尔·巴西，英国伦敦科普作家