从毒液到药物

蛇、蜘蛛和蝎子是地球上最致命的动物，它们产生的毒液要么是防御捕食者的一部分，要么是制服和杀死猎物的一种手段。数百万年来，蜘蛛和蝎子的毒液已经进化到使昆虫的中枢神经系统瘫痪。相比之下，大多数蛇毒针对脊椎动物的循环系统，导致无法控制的出血和器官衰竭。然而，具有讽刺意味的是，使毒液致命的特性与可以用于救生药物或止痛剂的特性相同。

目前，美国食品和药物管理局(FDA)批准了六种从动物毒液肽和蛋白质中提取的药物，还有更多的药物处于临床试验或临床前开发的不同阶段。例如，美国施贵宝制药公司(现为百时美施贵宝)以蝮蛇毒素为基础研制的卡托普利(Captopril)。它被用于治疗高血压和其他心脏疾病。卡托普利于1981年获得FDA批准，1984年获得欧洲药品管理局(EMA)批准;从那时起，它无疑拯救了比蛇夺走的更多的人的生命。¹

最近，吉姆·奥尔森和他的团队在弗雷德哈钦森癌症研究中心美国西雅图的研究人员已经开始在临床试验中研究“肿瘤颜料”。这种涂料含有氯毒素，一种36个氨基酸的肽在死亡潜行者蝎子毒液中发现。这种分子会优先附着在癌变的脑细胞上，而不是健康的脑细胞上，通过附着在毒素上的荧光标签照亮它们，从而向外科医生显示手术中应该切到哪里。这种颜料可以帮助外科医生更精确地去除脑肿瘤，因为留下一些癌细胞，或者带走太多周围的健康细胞，会对患者造成毁灭性的后果。

一个痛苦的问题

动物毒液也显示出它们在缓解疼痛方面的潜力，可以减少给病人的阿片类药物的数量，甚至可以针对体内的不同疼痛途径。

慢性疼痛影响着近20%的人口，到65岁时，这一比例会增加一倍多。在美国，慢性疼痛最近估计每年造成约6000亿美元(4500亿英镑)的损失，超过了癌症、心脏病和糖尿病的经济负担总和。²当涉及到治疗疼痛时，阿片类药物是一个受欢迎的选择。由于起效快、疗效高，常用于治疗中度至重度急性疼痛。阿片类药物也常用于治疗癌症等晚期疾病引起的严重、慢性和致残性疼痛，以及类风湿性关节炎等退行性疾病。

这些药物与阿片受体结合，阿片受体是广泛分布在全身的蛋白质。负责调节疼痛的受体位于中枢神经系统和周围神经系统。这些天然结合到阿片肽内啡肽，其主要功能是抑制疼痛信号传递到大脑。^3.

然而，阿片类药物仍有改进的空间。该中心副主任兼药理学家伊丽娜·维特(Irina Vetter)说:“阿片类药物对很多疼痛症状都不起作用。分子生物科学研究所疼痛研究中心在澳大利亚昆士兰大学。“例如，如果你有神经损伤，它们就不能很好地工作。你必须服用非常大的剂量，然后你会出现呼吸抑制和便秘等副作用，而且它们还会引起耐受性，这意味着你必须不断增加剂量。“使用它们还会导致阿片类药物依赖和上瘾的问题，越来越多的报告称这种药物被滥用和致命过量。”

这时来了一只蜘蛛

2006年，英国剑桥医学研究所詹姆斯·考克斯(James Cox)领导的团队报告了具有里程碑意义的发现:基因SCN9A在人类疼痛感知中起着重要作用。⁴SCN9A负责编码电压门控钠通道(Na_v1.7)存在于痛觉神经元(痛觉感受器)中。研究小组正在调查那些先天性感觉不到任何疼痛的人，发现这是由SCN9A导致Na功能完全丧失的突变_v1.7.这种单一基因的破坏使这些人无法感受到任何疼痛。

如果你没有Na_v1.7你根本无法体验任何种类的疼痛。除此之外，你的嗅觉完全正常，因为这个通道也存在于用于嗅觉的神经元中。这太不可思议了。

格伦·金，澳大利亚昆士兰大学

与维特一起在昆士兰大学工作的生物化学家格伦·金(Glenn King)解释说:“这项研究真的开辟了这个领域。”“如果你没有娜_v1.7你根本无法体验任何种类的疼痛。除此之外，你的嗅觉完全正常，因为这个通道也存在于用于嗅觉的神经元中。这太不可思议了。”

开发阻断钠的药物_v1.7功能可能会导致新的，更安全的镇痛药。金说:“这似乎是治疗慢性疼痛的一个令人难以置信的令人兴奋的目标——如果你能找到一种针对这个通道的药物，那么这种药物可能对各种疼痛都有用。”金的团队一直在筛选针对娜的毒液_v1.7使用高通量荧光分析。他说:“我们实验室里有600多种不同的毒液。”一旦他的团队发现了一种具有有趣活性的毒液，就会分离出它的关键化合物。

使用这种方法，从秘鲁绿绒狼蛛的毒液中提取的ProTx-II被鉴定为Na的选择性抑制剂_v1.7.它是最有力的Na之一_v迄今为止发现了1.7种阻滞剂，与其他钠通道亚型相比，选择性超过80倍。⁵但它并不完美。“ProTX-II的问题是，它就像一块油脂，”金说，“它真的很疏水，会粘在任何东西上，需要很长时间才能进入通道，而且是一个缓慢的粘合剂。”

它的选择性也不够。我们有9个电压门控钠_v通道亚型;其中四个与疼痛信号有关。他说，你希望能够非常有选择性地瞄准这一渠道_v1.7]因为其他一些角色非常重要，”金解释道。例如，如果Na_v如果在心肌中起作用的1.5蛋白被阻断，患者就会发生心力衰竭，如果Na_v1.4，只存在于骨骼肌，如果阻塞，患者将瘫痪。尽管ProTX-II对Na的选择性超过80倍_v金补充说:“它对其他渠道有很高的效力，因此对啮齿动物是致命的。”可悲的是，在体内研究还表明，在低剂量下，通过静脉注射和鞘内注射治疗啮齿动物模型的急性和炎症性疼痛是无效的。

当与亚治疗剂量的阿片类药物联合使用时，Pn3a显示出深刻的镇痛作用

维特、金和合作者最近报告了一种高度选择性的蜘蛛毒液肽Pn3a，这种肽来自南美巨型蓝花狼蛛的毒液。Pn3a能有效抑制Na_v1.7的选择性是其他Na的1000倍_v子类型。⁶维特说:“这种特殊的肽是最具选择性的亚型之一，我们给动物注射了相当高的剂量，但还没有看到任何副作用。”“然而，在一些常用的啮齿动物疼痛模型中，Pn3a也没有显示出任何镇痛作用。”但当与亚治疗剂量的阿片类药物联合使用时，Pn3a显示出深刻的镇痛作用。早期的一项研究也发现了选择性钠之间的镇痛协同作用_v1.7抑制剂和阿片类药物。⁷

“说实话，我们还不明白这种协同作用是如何起作用的，”维特解释说，“我们目前正在努力解决这个问题。但她说，这项工作令人兴奋的地方在于，“它表明，你可以大幅减少止痛所需的阿片类药物剂量”。“我们正在进行临床前毒性研究，并希望最终能够将其用于人体研究。”

蛇和蜗牛

研究人员也在寻找其他通道目标，包括酸感离子通道(ASICs)，它在中枢和外周神经系统的疼痛通路中表达。来自瓦尔邦法国国家科学研究中心分子与细胞药理学研究所和Côte d’azur大学的法国分子生理学家Eric Lingueglia已经证明，mambalgins(一种从黑曼巴蛇毒液中提取的三指肽)可以通过抑制asic来消除疼痛。⁸啮齿类动物模型的结果表明，mambalgins可以与吗啡一样有效，但副作用更少。Lingueglia说:“asic对疼痛很重要，阻断它们可以产生镇痛效果。”

“根据我们早期的研究数据，我们认为mambalgins需要与阿片类药物联合服用，就像Pn3a一样。”我们期待能得到强烈的镇痛效果，我们认为这是阿片类药物依赖。在我们的案例中，令人惊讶的是发现了一种不依赖阿片类药物的镇痛效果。”“我不会说这种肽可以取代吗啡，只是说它们是补充药物，在某些疼痛情况下，使用阿片类药物并不那么有效。”

目前已经有一种从毒液中提取的止痛药在使用:ziconotide。起源于有毒的锥螺种圆锥占星家在美国，唑诺肽被用于治疗严重的慢性疼痛。它的有效成分ω-康诺毒素在20世纪70年代中期首次引起人们的注意，当时美国犹他大学的生物学家Baldomera Olivera想要了解螺刺杀人背后的药理学。早期研究表明芋螺毒液是生物活性成分的复杂混合物，包括大量被称为螺毒素的神经活性肽。直到几十年后，为Olivera公司工作的年轻科学家迈克尔·麦金托什(Michael McIntosh)才发现ω-康诺毒素的医学意义。

ω-Conotoxin可选择性阻断n型电压门控钙通道(Ca_v2.2)，当直接注射到脊髓液中时，对人体表现出强烈的镇痛作用。尽管鞘内给药远非理想，但与口服或静脉给药等传统途径相比，这是药物达到最佳镇痛效果的唯一途径，同时也降低了严重副作用的可能性。Ziconotide于2004年在美国获得批准，2005年在欧盟获得批准，今天被广泛认为是一种治疗严重慢性疼痛的高效止痛药。⁹

我认为我们需要在治疗疼痛的方式上变得更聪明一点——我们认为一种药物对所有类型的疼痛都有效，这有点naïve

Irina Vetter，澳大利亚昆士兰大学

维特说:“(Ziconotide)无疑是一种原理证明，你可以有毒液来源的肽止痛药。”然而，她认为鞘内给药并不完美。她的团队正在寻求开发一种不需要脊髓注射就能有效治疗的药物，或者将注射次数减少到每周一次或更少。

那么，我们距离毒液肽的另一个突破还有多远，特别是针对慢性疼痛?维特说:“不同类型的疼痛之间确实存在很大的差异，我们不可能有一颗万能的灵丹妙药。”“我认为我们需要在治疗疼痛的方法上变得更聪明一些——认为一种药物对所有类型的疼痛都有效的想法有点naïve。”“就像任何新药一样，需要收集足够的临床前数据，以证明将毒液肽进行临床试验是值得的。”Lingueglia说:“我们确信我们的(mambalgin)肽是一种很好的先导药物，但在治疗疼痛的新疗法或新靶点方面存在很多竞争，所以你必须证明你的先导药物是有趣的，与其他药物相比有额外的价值。”

九种来自毒液的治疗药物正在进行临床试验，用于治疗疼痛和其他适应症，还有更多药物处于研发的晚期。动物毒液中还有大量有趣的分子尚未被识别和鉴定。另一种药物获得FDA或EMA之类的批准只是时间问题。

与此同时，毒液将继续在识别和理解疼痛途径方面发挥重要作用。是时候让我们从新的角度来看待这些可怕的有毒生物了——尽管要保持安全距离。