任何人谁有心

.并自豪心跳拥有者 控制着数种薄膜覆盖蛋白 被称为电压依赖离子通道AndyExtance深入事件核心

控制心电流和许多其他生物功能时,电压依赖离子通道对我们所有人都至关重要,最近诺贝尔化学奖授予Roderick MacKinn最近这些渠道受到怀疑 医学界调查基因变异 增加心脏病发病率 制药行业检查各种显示 不良心副作用

工作心很容易 认为理所当然偶发事件比正常快强多 或出错时 很少能感知到它的存在心跳是一个复杂实体循环收缩由电振驱动 受钠、钙和钾离子流和增量控制作用迫使血液穿透心脏和身体其余部分,带氧到我们的器官和其他组织中,去氧化血液注入肺补充

心跳加速减慢等现象 受自控神经系统控制 心跳起搏器则独立控制神经死后 心跳会继续跳动主要原因是内心电量传输方式漏洞交叉点-两个多孔细胞相交点-允许心细胞间快速传播振荡传播速度允许肌肉细胞同步运行,结果产生脉冲效果间距内连接 不同的离子通过离子通道传递电荷 建立电流驱动心跳

心细胞膜电量变化引起肌肉收缩心跳启动时 细胞膜墙上有缓存负潜力 由核离子从心细胞溢出通道快速开通并允许快速离子注入,将膜潜力从负向正改变,进程称为分极化,并伴之以慢演化钙通道触发短短延迟后,这些通道开通触发微粒离子保留膜潜在阳性钙离子通道关闭速度缓慢,因此正潜力持久最后,当钙和钠通道关闭时,细胞因延迟激活钾通道而回溯负休眠机循环性“动作潜力”触发器向心细胞内部运动,帮助细胞内计算器发布启动Meopibrils,细胞子结构对心脏肌肉墙收缩负责

很显然,离子通道问题可能对复杂但基本过程产生非常严重的后果与离子通道相联的最严重故障被视为长QT综合症(LQTS),可能导致心律失常和突然死亡,即使是在其他年轻健康人中也是如此。LQTS特征为持久心动作潜力,对应长QT区间(QT区间为标准人心电图特征)。延缓心电解分解钾流减量效果 最具体地说 快速回调流_kr.LQTS可能是遗传性失序症,由离子通道基因编码变异或因离子通道受药阻塞而获取

遗传性失序LQTS潜在致命性严重,但对药物而言,突然死亡显然是完全无法接受的副作用,通常会导致任何此类药立即退出市场。药理学教授Fabrizio de Ponti解释道, “最近,QT延期仍被视为药理学好奇心,

举例说,Janssen药理师胃肠药表示食道回流Cisapride于2000年自愿退出Janssen引用80名用户死亡已经提取的其他药包括Hoechst-Marion-Roussel1998年在美国撤回的抗芯片Terfenadine和Glaxo-Wellcome1999年退出市场至少有140个其他复合物也显示相似QT延展性能

对灾难性副作用的恐惧鼓励制药业增加研究所得LQTS的力量,加入调查先天性失序者的努力两组研究指向一个主犯近半继承案例 和所有LQTS获取案例 都牵涉同离子通道钾通道编码 误称人电流或赫格离子通道短路

Herg研究及其对LQTS的影响自1990年代中期才开始,尽管很早就实现后天LQTS通过Herg通道操作,先天LQTS问题似乎比药物诱导种类得到更彻底的解答。

赫格通道被描述为由四种完全赫格蛋白子单元组成一个蛋白四元元组集,转至细胞膜以允许钾离子传递和所有蛋白质一样,Herg蛋白质拥有氨基和木箱终点对面长度,似乎每个人都对拟机制负责,以减少I_kr赫格变异病人流boxy-lutius串通并发异常,变异子单元或非与正常子单元并发,或非与正常子单元并发,或非运回细胞膜以实现传输功能氨基终点变异导致有缺陷通道阻塞钾传递并停止I_kr流参与重播心脏

Herg和LQTS之间的联系于1995年发布,Terfenadine于1996年与Herg交互作用,但药物和潜在药物与Herg交互作用的全部程度只是在过去三至四年才实现。其结果或原因之一是缺少量化精确测试来检验药品和潜在药与Herg交互作用的程度

用于检验Herg函数的工具在精确分析不同化学结构效果所需条件下不可靠举例说 赫格系统模拟青蛙鸡蛋细胞测试 常经历问题 药物分子分解成蛋黄标准批量绑定技术测量哺乳动物细胞离子流也带来了问题,主要涉及获取结果需要多长时间

最近人们接受阻塞Herg通道会造成心脏问题不确定性对制药业构成更多障碍

威斯康星大学Gail Robertson是第一批赫格行为研究者之一,可能还因为补偿性阻塞其他渠道,在当前管治环境里 赫格块被视为药物开发中主要关注点 阻塞赫格的药极难接受临床试验结果多药风险微乎其微和潜在高治疗价值永远无法提供,除非我们能发现更好的临床前科测试或找到方法筛选受药诱发LQTS风险的个人

取药和临床试验难感使制药业感到自己,因此作出了重大努力改善这种状况。MacKinnon的诺贝尔奖获晶体化钾渠道结构与Herg蛋白序列知识相结合,由先天LQTS学习者判定,大大改善状况越了解离子通道精确分子组成, 药检技术就可能变得更预测性

数个赫格计算模型开发与已知赫格钾通道近似结构数据库相联其中包括Fharmacophore模式泛型结构标准绑定Herg通道,允许使用早期相对廉价方法评估新药是否符合这些免用交互标准德庞蒂参与开发模型项目,描述方法使用和限制在不久的将来,有可能预测与赫格钾离子通道的交互作用 并接受新化学实体前科开发中的敏感度和特性计算测试无法完全替代其他现有测试多测试应排除与赫格信道的交互作用:单测试无绝对预测值

赫格信道发现后获取的知识对制药界和医疗界来说是一项重大成就,可用于大效果推进LQTS处理赫格派生先天LQTS基因原理目前停止提供治疗,而脱氧核糖核酸测序的进展可能很快使对疾病有偏向的病人能够识别,然后药物和其他可能加剧该疾病的物质可以避免。

必须指出,并非所有与Herg的药物交互都完全不可取三级抗心律药显示 通过机制产生效果由错误离子通道生成的遗传LQTS也许可用小分子药处理,小分子药开放现有通道,允许重置电流

制药行业正在更认真地处理其在LQTS启动中扮演的角色过去十年所学知识使分子模型能够用于调查问题,用Herg频道测试比药物发现过程早得多时间进行,并鼓励更精确测试探查这些离子通道的毒品行为赫格频道所有施用者, 无论是那些其DNA代码诱导LQTS者, 那些必须服药使他们面临LQTS风险者, 或药厂者,

Acknowledgements

AndyExtance是英国布德Tripos发现研究中心药剂师