药物发现的考验和磨难

新药的道路从来不是笔直的,从不显眼的。许多类型的专业技能是必要的,和每一个项目都有自己的问题。但对于小分子药物、化学总是会有很大的影响,这是一个指导的过程,强调角色(s)的化学家。

从哪里开始

总的来说,你必须有一个想法关于疾病治疗目标,你的目标和目标的影响。小公司往往很明确的;他们经常形成一些支持技术,让他们(他们希望)有一个新的角度对一种疾病,或一种新的化验,没有人可以跑。

一个更大的公司,与此同时,将试图平衡其投资组合。它将确保所有的治疗领域覆盖潜在药物向诊所;它的研发组织是充分利用新疗法的很多机会;和某些疾病或机制还没有接管太多的管道——这可能使该公司甚至比平时更大的风险。

第一步:初始筛选

一般来说,有两种方法来筛选新药:靶向性和表型。靶向性筛选,顾名思义,针对特定蛋白或通路的被认为是一种疾病的一个关键部分。初步化验往往运行在体外对纯化蛋白质的分子生物学家并不总是直截了当)生产的。表型屏幕,另一方面,对细胞培养或运行整个有机体。这些寻找所需的生物效应,不管他们是如何实现的。如果一个有趣的“打击”发生在一个表型屏幕,通常下一步的目标ID:有时漫长的努力找出导致读出什么,如果它是一个有用的研究途径。

与任何类型的筛选中,你正在谈论看数万或数十万化合物,甚至到几百万,为了找到点击显示所需的效果。

策划这样的集合是一个主要的化学问题本身:你想要一套不同的化合物,结构完整,你愿意开始一个项目。你也想确保这些化合物被正确识别并没有随着时间的推移恶化。这些标准将会遇到没有输入(和警惕!)药用和分析化学家。

高通量屏幕将产生的列表,然后必须在几个方面检查。这种筛选活动的典型命中率低于1%的化合物总数化验,更高的利率通常标志着屏幕生产太多的假阳性,这可能非常耗时的整理。图书馆的200000种化合物,可能产生几百支安打的“原始”活动结束的时间。

第二步:点击筛选

可以肯定的是,并不是所有的这些是真实的。关键问题是化合物是否他们应该是什么,化验的结果是否可以被复制,他们有多强大。一旦这些已建立,是时候整理点击查看哪些是更可取的——一个任务通常由特定“hit-to-lead”团队。

这里,药物化学家看一下结构,确保没有任何麻烦的特性(结构,往往会导致假阳性化验,或有其他生物的活动,可能导致的副作用或毒性之后)。澳门万博公司团队然后簇化合物分为粗组根据他们的结构。

在这一点上,新化合物的类似物合成第一次为了看哪个似乎真实的SAR(结构活性关系)。

经常,几乎任何一种化合物的结构变化将消灭其活动,这就是普遍薄弱的基础药物项目;是极其罕见的一个复合出来的屏幕,它所需要的所有已建成的,所以你必须确保通过合成复合可以得到改善。

在这一点上你可以回到起点;一些屏幕甚至不产生潜在的药物,使它这么远。这可能看上去很奇怪的筛选100万种化合物找到什么有用的,但它可以(并)发生。

第三步:优化

驯良的化合物都是真正感兴趣的这一点上,和在大多数公司这是一个完整的项目团队开始接管。hit-to-lead团队,可能就不会移动到下一个筛选工作,而更多的药物化学家被添加到项目加入试验所需的各种生物学家的新化合物。

这些分析不仅包括使用的主要试验筛选工作(或一个改进的版本),但也将拓展相关的目标,项目可能需要避免(counterscreens)以及分析已知的毒性机制,比如一些心脏离子通道。的效力和化合物的选择性提高,药物动力学和代谢稳定性的分析将被用来尝试看看铅化合物会站起来在整个给动物。

这个过程称为铅优化,这是一个大量的工作。在一个典型的项目中,数百名(甚至几千)全新化合物合成,总是记住几个相互竞争的优化。铅系列的每一部分结构调查,看看不同的变化会对其活动概要。

这是很少的。例如,结构变化,使一种化合物可以很容易地使它更有效减少新陈代谢稳定、移动和改变复合离开一个不受欢迎的活动经常寄到另一个。这些影响可能是也可能不是添加剂:把所有有益的变化做出“精选”分子失败经常成功。

在任何情况下,这就是药用化学家必须富有想象力和果断,准备尝试任何可能导致的反应或路线所需的药物类似。

步骤四:扩大化学

这项工作直接导致了另一个化工优化问题。当临床候选人最终确定——一种化合物能够满足整个配置文件,项目团队出发开始——它将会大量产生。关键毒理化验来,动物将会给好几个星期,而且非常有可能材料会产生比药物化学团队有史以来的手。

这是扩大和过程化学家进来。他们的工作是在数量、生产关键药物可再生产地定义和纯度——都以最低的成本。它比药物化学是一个完全不同的世界,在那里10毫克的收益率通常是足够的。一旦复合膏临床候选人,扩大集团很可能开始通过几百克。如果化合物继续进步的管道,公斤很可能是必要的。

原来的药物化学合成几乎总是丢弃此时,找到更好的路线。这些大批量生产在监管审查,最终因为一些材料可能被人类临床试验。

第五步:知识产权

此时在一个项目中,还有另一个考虑:知识产权。专利申请要提交感兴趣的化合物,所以你的记录和分析描述最好是有组织的。也可以,新化合物需要加强专利,可以保持药物化学家忙上一段时间。

第六步:试验

一个化合物进入诊所的时候,大部分的化学已经完成。此时,大问题是找到一个配方适合人类使用的稳定性和描述的各种形式和混合使用,当然,是否化合物在人体试验工作。失败率在这个阶段,在整个行业,约为90%。如果这听起来可怕,你理解的情况。

失败的药物动力学和血液水平(第一阶段试验)是相对罕见,因为人类剂量外推可以比以往更准确地完成。

失败二期的疗效是令人常见。,当这一切发生的时候,就会清楚觉察到整个项目的理由一直在错误:目标真的不适合治疗的疾病,和一些化验,给团队希望一路上很可能需要重新评估。在药物发现中,我们不断的提醒我们不知道尽可能多的关于人类生物学有时我们认为我们所做的。

第三阶段的失败也可以来自贫穷的功效,一旦在更广泛的化合物,更现实的条件下,也可以是由于在相同的条件下出现的意想不到的副作用。失败在第三阶段,当然,最昂贵和耗时的。

即使化合物使它所有的方式通过监管审批和市场,这个故事并不是结束。没有足够大的临床试验可以预测复合时可能发生的一切提供给成千上万的病人,所以监测不良事件是一个永无止境的过程。

第七步:重新开始

化合物在诊所的时候,药物化学家项目将会转移到下一个(或之后)。整个过程,从概念的新目标药店货架上,很少需要不到10年(甚至更长的时间慢慢发展疾病)。

工作在一个项目或化合物使其市场,然后,是一个相对罕见的事件,并且应该尽可能的享受!这也意味着,药物化学家需要学习,为他们成长道路上的其他成就感到自豪:找到一个好的路线到新的类似物,解决麻烦的新陈代谢问题,或线程通过毒性试验。最后,药物的成功不是化学家,而是他们必须确保它没有失败,因为他们的努力。