由于快速的开发途径,一些研究小组已经准备好或即将测试潜在的Sars-CoV-2疫苗

研发新冠肺炎治疗方法的竞赛正在进行。虽然短期的重点是抗病毒药物和治疗感染者的药物,但疫苗是最终目标。

图为冠状病毒的插图

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RNA疫苗使用合成信使RNA链,编码来自病毒表面的蛋白质,通常包裹在脂质纳米颗粒中,以引发对病毒的免疫反应

吉利德实验性抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)的临床试验正在进行中,它模仿腺苷核苷酸,干扰病毒RNA复制。它最初是为了治疗埃博拉病毒而开发的,并在中东呼吸综合征(Mers)和严重急性呼吸综合征(Sars)的动物模型中显示出前景,这两种疾病都是由冠状病毒引起的。吉利德的一项试验有400名参与者,让患有严重Covid-19的患者接受5天或10天的治疗。中国也在进行试验。

中国还延长了罗氏抗炎抗体Actemra (tocilizumab)的批准期限,用于治疗严重肺损伤和白细胞介素6水平高的冠状病毒患者。

在疫苗方面,RNA疫苗处于领先地位,因为它们特别适合快速开发。虽然目前还没有RNA疫苗获得许可,但全球大流行的威胁是加速研究进展的巨大动力。2月底,生物科技公司Moderna发送信使rna疫苗向美国国立卫生研究院(NIH)提交了关于Sars-CoV-2的申请首次人体临床试验

RNA疫苗由信使RNA链组成。它们通常以脂质纳米颗粒的形式被注射入体内。它们与细胞融合。一旦进入,RNA序列被核糖体翻译成蛋白质或蛋白质的一部分。他说:“你不用在工厂生产蛋白质并进行提纯,而是让肌肉来完成这项工作,自己制造蛋白质。Robin Shattock他是英国帝国理工学院的病毒学家。

RNA可以大量合成,超过用活微生物或重组蛋白质生产疫苗的速度。Shattock说:“对于传统疫苗,你可能想要在细胞培养中培养病毒,并生产数百或数千升。”RNA更简单。你可以通过合成过程来生产它,这就是为什么它对爆发的病原体特别有吸引力。”

目前还没有获得许可的RNA可以以数千万或数亿剂量生产。基础设施需要建设

CureVac该公司也计划在初夏开始针对Sars-CoV-2的临床试验。BioNTech该公司表示已经开始了疫苗的临床前研究。

CureVac在2008年进行了有史以来第一次mRNA疫苗试验,并在Tübingen拥有三个生产设施,其中一个可以生产10g批次的mRNA——足够数千剂疫苗。在其mRNA狂犬病疫苗的临床试验中,该公司发现1µg mRNA足以诱导保护性免疫反应。“注射到肌肉几天后,你会看到足够的抗体来保护人们免受狂犬病,”他说英格玛·Hoerr他是CureVac的董事长兼联合创始人。该公司于2015年开始的狂犬病试验,是首个针对传染病的mRNA疫苗。如果成功,这可能会导致旅行者只需要一到两剂(而不是三剂)的狂犬病疫苗,副作用比目前的选择更少。

显示瑞德西韦结构的图像

吉利德公司的瑞德西韦(remdesivir)等抗病毒药物正在被测试用于治疗感染者,以缩短感染持续时间并减缓其传播

CureVac表示,到今年夏天,该公司可以生产1000万剂冠状病毒疫苗。“如果我们需要十亿剂,这是可能的。我们可以提高档次,”霍尔自信地说。

该公司正在测试10种不同版本的新型冠状病毒疫苗。每一种都使用未经修饰的RNA序列,但使用各种技巧使RNA更稳定,并调节人的免疫反应。Hoerr说:“我们可以在RNA上包含危险信号,这将吸引免疫细胞。”

免疫反应

制造有效疫苗的关键是让免疫系统将病毒识别为外来病毒。发生这种情况的一种方式是树突免疫细胞在其表面表达来自疫苗的抗原蛋白。以蛋白质为基础的疫苗,细胞吸收蛋白质并将其呈现,而RNA疫苗则吸收mRNA,然后制造并呈现编码的抗原蛋白。免疫学家说:“在细胞内制造蛋白质似乎能更好地呈现抗原。画斯曼来自美国宾夕法尼亚大学。这会刺激T细胞和产生抗体的B细胞,以及长寿命记忆细胞的形成

抗体善于阻止病毒感染细胞,而某些T细胞特别有效地杀死已经感染的细胞。Hoerr说:“如果你想要一种真正强大的病毒疫苗,你必须吸引T细胞。”

这是一场比赛,但这是一场与病毒的比赛,而不是彼此之间的比赛

韦斯曼是信使rna疫苗的先驱之一。大约10年前,他和Katalin Karko开发了Moderna和BioNTech授权的mRNA疫苗技术。卡科现在在BioNTech工作,该公司专注于癌症和罕见疾病,但仍与韦斯曼在传染病方面合作。

韦斯曼计划开始两种对抗HIV的mRNA疫苗的临床试验,一种对抗流感,另一种对抗生殖器疱疹。其中一个是与BioNTech合作,其他的是由NIH支持的。流感疫苗是最先进的。人们希望这将是一种通用的流感疫苗,能够在流感病毒多年变异时保护它,并将达到至少75%的保护,而现在的疫苗只有30%到40%。

疫苗管道

BioNTech的很多RNA候选疫苗都是针对癌症.该公司正在进行多种实体肿瘤的临床试验。该公司正在与辉瑞公司合作研制流感疫苗,并与比尔和梅林达·盖茨基金会合作研制艾滋病毒和结核病疫苗。首席运营官肖恩Marett据估计,BioNTech的mRNA流感疫苗从释放病毒序列到制造和运输可能需要几周时间,而现有的基于鸡蛋的制造时间为5到6个月。他补充说:“我们内部确实有一个冠状病毒临床前项目。”

现代化的管道与此同时,包括针对寨卡病毒、呼吸道合胞病毒、eb病毒和巨细胞病毒的疫苗。该公司从流行病防范创新联盟获得了资金,用于推进新型冠状病毒疫苗的研发。

在帝国理工学院,当中国科学家发布新冠病毒时,沙托克急切地下载了它的序列。他用它来测序RNA斯派克糖蛋白.Shattock说:“我们在两周内制作了一个基于rna的疫苗模板。”研制疫苗的正常周期是两年。

他部署了一种假病毒,假病毒的主干含有刺突蛋白,以测试他的RNA序列是否产生足够的抗体来阻止病毒进入。他从老鼠身上开始试验,预计几周内就能得到结果。他解释说:“我们的策略是编码所有的刺突蛋白,但其他人只编码其中的一部分。”“在接下来的几周内,当人们开始从动物模型中生成数据时,我们就会知道哪种策略是最好的。”

由于到目前为止,大多数RNA疫苗的开发都是针对癌症和罕见疾病的高利润个性化治疗,生产大多是针对小剂量。沙托克说,经济因素促使它朝那个方向发展。“目前还没有获得许可的RNA正在以数千万或数亿剂量生产。基础设施需要建设。他说,新冠肺炎疫情可能会刺激这些设施的发展。

Shattock推测,最终将选择两到三种RNA疫苗用于针对Sars-CoV-2的更大规模试验。他说,这是一场比赛,但这是一场与病毒的比赛,而不是彼此之间的比赛。“有些人会更快,但我不认为会有很大的差异。“可能会有罕见的副作用,早期测试不会发现,所以冗余是有利的。”

根据Covid-19的社会影响,监管机构可能不得不考虑快速通道流程,以便更快地将mRNA疫苗提供给人们。否则,疫苗可能会在两年内得不到批准,mRNA疫苗可能会再次被搁置一旁,等待下一次大爆发。