选择目标化学键可以随意转化有机分子
在最后一篇圣杯论文中,布鲁斯·阿恩特森、安德鲁·莫雷、托马斯·彼得森和主要作者罗伯特·伯格曼描述分子间C-H键的选择性活化作为化学的终极奖品。
众所周知,稳定的碳氢键在几乎所有有机化合物中都很常见。能够锁定单个化学键,并将一个氢替换为一组自己选择的氢并非易事,但这将为化学家提供巨大的力量,可以随意修改有机分子。
在没有指导小组的情况下你怎么能挑出一棵树并把它砍倒呢?
Christina White,伊利诺伊大学香槟分校
在之前的几十年里账户在这个问题上,许多研究人员已经确定,过渡金属配合物可以裂解“未激活的”C-H键——这些键不位于杂原子或富电子碳-碳双键或三键附近。最大的挑战是有选择地和有效地这样做。
伯格曼回忆说:“在那些日子里,我们的经历中有一件事非常突出,那就是化学计量化学。”“我和很多人交谈过,他们说,‘我喜欢你的文章,但我们真正需要的是催化碳氢化合物的活化,而这永远不会是催化的。没有人能把它变成催化化学。”当然,事实证明这是完全错误的。”
烷烃催化C-H活化的第一个证据是在1969年发现的,当时俄罗斯Chernogolovka化学物理问题研究所的Alexander Shilov的实验室表明,一个简单的铂酸盐体系可以在甲烷和乙烷中引起氢-氘交换。
1982年,伯格曼和他当时的博士后安德鲁·亚诺维茨(Andrew Janowicz)首次报告了另一项重大进展直接观察可溶有机金属体系对完全饱和碳氢化合物的C-H活化。他们发现了一种能够插入简单烷烃的铱络合物,随后加拿大阿尔伯塔大学的威廉·格雷厄姆小组很快发表了类似系统的报告。
当伯格曼被要求写圣杯文章时,几种金属已经被用于C-H活化。对他来说,现在的主要目标是创造一种高活性的催化剂,能够将廉价而丰富的化石燃料产品(如甲烷)转化为更通用的原料(如甲醇)。
很多研究人员,比如斯克里普斯研究所的罗伊Periana(伯格曼以前的研究生之一),已经发现大量的新系统能够驱动这些反应的。但25年后,我们仍在寻找一种具有足够高周转率的催化剂,使C-H活化化学在工业规模上实际应用。然而,伯格曼强调,在理解所涉及的催化循环方面已经取得了重要进展。“在我看来,其中最重要的是格雷厄姆·鲍尔的工作,他能够在非常低的温度下使用核磁共振波谱来识别和观察烷烃-金属配合物,并对配合物的结构做出非常具体的决定。”
新的应用程序
伯格曼指出,也许最重要的进展来自于这些反应的应用。1995年还不清楚C-H活化如何用于更复杂的化合物。如果合成化学家能够选择性地激活高度功能化分子上的C-H键,就能创造和研究更有价值的产品,如农用化学品或药物。但你怎么能在一个含有几十个碳氢键的大分子中瞄准一个位点呢?对许多人来说,这似乎是一个几乎不可能实现的目标。
“这在当时的研究人员的心态中是根深蒂固的,他们认为碳氢键就像森林里的树一样——如果没有某种指导基团或分子识别元素,你怎么能挑选出一棵树并把它砍倒呢?”伊利诺伊大学香槟分校(University of Illinois at Urbana-Champaign)说克里斯蒂娜白.
一些合成化学家试图复制在甲烷单加氧酶和铁血红素P450系统中看到的基序,这些酶可以进行高选择性的烷烃功能化。但怀特解释说,最初模仿这些酶结构的尝试并没有重现它们的活性。她说:“实际上,我的指导原则是,我们想要模仿这些生物系统的行为,而不一定是它们的样子。”
当怀特在2002年建立她的实验室时,她的团队开始测试C-H激活的非血红素铁复合物。在这些调查过程中,怀特和她当时的研究生马克陈取一个四齿配体做了一系列的修饰来增加它的刚性。他们发现,这显著提高了催化剂的活性和选择性,允许在饱和碳氢链上精确氧化未激活的C-H键,这将对合成化学家有用。
2007年,White和Chen发表了他们的研究结果科学表明他们的铁- pdp系统,包含一个大的四齿体单元和两个乙腈配体,可以利用细微差别在空间学和电子学中选择一系列复杂有机化合物中不同的碳氢键。值得注意的是,这种催化剂能够比P450酶更快地对抗疟药物青蒿素进行选择性C-H氧化。
在接下来的几年里,White的实验室继续开发PDP系统的变体,生产了许多铁和锰催化剂,在复杂的底物(包括多肽、生物碱和酰胺)上促进广泛的C-H氧化。
触手可及
怀特说:“现在,我们第一次有了伯格曼设定的目标之一,那就是理解——他称之为C-H激活的‘能量面’,特别是对于相对复杂的分子。”“我想现在我们知道了,对吧?”我们知道碳氢键并不都是一样的,尽管它们的键解离能可能会讲述一个不同的故事。”
其他研究人员则专注于利用有机分子的共同特征来指导位点选择反应的催化剂。澳门万博公司Jin-Quan余加州斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的研究小组一直专注于钯基催化剂,这种催化剂可以实现对映选择性C-H功能化。“我们在2002年的愿景是利用底物与金属的弱配位来指导C-H的激活——这已经成为我们研究的基石之一,”Yu说。通过选择金属和衬底之间的弱相互作用,Yu希望确保任何反应都是由配体驱动的。这将限制不必要的副反应,并最大限度地发挥配体结构在传递手性方面的作用。
余的小组公布初步结果结果表明,这些体系能够促进高对映选择性C-H烷基化反应。从那时起,Yu的实验室开发了许多新一代的配体,极大地扩展了C-H激活化学的潜力。
“这不仅仅是底物的范围,还拓宽了反应类型。”我们不只是做一个反应——我们可以做交叉偶联,我们可以做羟基化化学,”Yu说。“现在我们是第一个可以把sp配对的团队3.碳氢键就像双键的赫克反应。”
这些系统的成功使得White和Yu的配体被制药公司广泛商业化,这些公司使用该技术对铅分子进行后期功能化。这使他们能够创造出许多不同的潜在候选药物类似物,以快速分析不同官能团对化合物生物活性的影响。
这些发现,以及梅兰妮·桑福德、弗兰克·格洛瑞斯、约翰·哈特维格和卢茨·阿克曼等研究人员的其他发现,为C-H激活领域的蓬勃发展做出了贡献。1995年发表的有关碳氢化合物活化的论文还不到100篇。2019年,这一数字超过了12倍。
那么未来会怎样呢?
怀特的目标是使C-H氧化在药物发现中发挥作用,就像今天的交叉偶联反应一样。然而,她指出,在某些底物的化学选择性和控制反应速率方面存在挑战。
Yu指出,与双键化学相比,选择性C-H活化仍然相对较新,并认为需要合成更多的配体类别才能充分发挥其潜力。“在过去的五年里,在合成和药物化学方面的应用有了急剧的增长,但我仍然认为它应该更快。原因是没有多少人在开发新的配体来加速[这一领域],”他说。
Bergman仍然希望能够开发出一种高活性催化剂,使简单烷烃大规模功能化。他认为,更好地理解同质和异质系统中的共同化学将是实现这一目标的重要一步。
他说:“人们研究异质反应的方式总是让我感到困惑,比如许多化学工程师,他们使用的语言与有机金属化学家使用的语言完全不同。”所以这是在这两个领域之间形成障碍的原因之一。肯定有类似的原则来控制异质反应和均质反应,但人们在这两个领域发现的原则并不是很吻合。”
伯格曼补充说:“动力学的方法不同,用于研究这些系统的技术种类也不同。”“所以我想说,如果这个问题能够解决——我不想预言它会被解决——那将是一个重大成就,至少在理解这些过程方面是如此。”
2020年10月2日更新:累积引文图表及其标题已更新,以包括我们原始数据集中遗漏的论文,Bruce Arndtsen的名字已被更正。
累积引用说明:由于C-H活化化学的范围非常广,在这类反应中研究了许多不同类型的催化剂,引用量排名前20的论文都是综述文章。事实上,前50名中只有3篇文章不是评论。排名第一的是Thomas Lyons和Melanie Sanford在2010年发表的一篇描述钯催化配体定向C-H激活的文章,引用量高达4505次。
累积引用说明:由于碳氢激活化学的范围很大,我们最初的搜索发现该领域的前20篇论文几乎全部由综述文章组成。在这里,我们从搜索中排除了评论,这样你就可以看到被引用最多的研究交流。引人注目的是,所有这些论文都是在2000年之后发表的,反映了该领域的爆炸式发展,因为这种化学物质显然可以用于复杂分子的后期功能化。克里斯蒂娜·怀特2007年关于铁- pdp系统的论文以831次引用排名第五。有趣的是,排名前20位的论文中有4篇是由加拿大有机化学家基思·法格努(Keith Fagnou)的团队发表的,他于2009年早逝。
引文网络说明:在这里,我们可以看到研究人员与其他引用过他们工作的化学家联系在一起。研究人员的圈子越大,他们在C-H激活的关键论文中被引用的次数就越多。该网络似乎展示了一个非常大且相互关联的领域,其中研究人员经常引用彼此的工作。最常被引用的作者是于金泉,他出现在主集群中心下方。其他被高度引用的研究人员包括Melanie Sanford、Masahiro Miura和Robert Bergman等。
合著者网络说明:该图表显示了高被引C-H激活论文的作者与其合著者之间的联系。颜色表示每位研究人员在1995年至2020年期间最早被高引用的论文发表的时间。点大小反映了每个作者发表的关键论文的数量。通过回顾这五年的分组,可以清楚地看到,自2000年代末以来,随着世界各地的研究人员试图在复杂分子的功能化中使用这种化学,人们对这一主题的兴趣出现了爆炸式增长。
地理说明:在这张图表中,我们可以看到发表有关碳氢化合物激活的高影响力论文的研究人员的位置。早期对该主题的兴趣似乎集中在欧洲、美国和日本,而我们可以看到,从21世纪头十年后期开始,随着关键论文的发表,全球范围内的兴趣激增。
额外的信息
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1 M Chen等、铬(3以三甲基铝为基,催化C(sp2) -H烷基化、烯丙化和萘化次生酰胺,j。化学。Soc . ., 2020,142, 4883 (doi:10.1021 / jacs.0c00127)
2黄海华,Z M Strater, T H Lambert,高区域选择性醚的电光催化C-H功能化,j。化学。Soc。, 2020,142, 1698 (doi:10.1021 / jacs.9b11472)
3 X愣等扫描隧道显微镜直接观察Pd(111)上C-H的元选择性活化化学。理论物理。, 2020, (doi:10.1016 / j.chemphys.2020.110981)
4 E卡萨里等二苯甲酮的模板辅助meta -C-H活化覆盖邻位选择性;化学。Commun。, 2020,56, 7281 (doi:10.1039 / d0cc03172k)
5 R Oeschger等,无向硼化作用下强烷基C-H键的多样化功能化,科学, 2020,368, 736 (doi:10.1126 / science.aba6146)
6 Z型风扇等结合C(sp3) -H激活与dna编码,化学。科学。, 2020, doi:10.1039 / d0sc03935g
7米·波特等可见光氧化还原光催化C-H活化的含钴沸石咪唑骨架;Catal。科学。抛光工艺。, 2020, doi:10.1039 / d0cy01061h
8张杰,唐春,谢震,1-芳基乙基-2-烷基-邻碳硼烷级联环化反应中sp3 C - h活化的研究:碳硼烷-熔环戊烷的高效合成,化学。科学。, 2020, doi:10.1039 / d0sc04465b
9李勇等钯(2)催化的不对称C-H羰基化反应生成各种含全碳四元立体中心的异喹啉衍生物,化学。Commun。, 2020, doi:10.1039 / d0c05219a
10 K牛等由氢亲和度预测的轻烷烃在MXenes上的C-H活化;理论物理。化学。化学。理论物理。, 2020,22, 18622 (doi:10.1039 / d0cp02471f)
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