一小步……

化学步骤是什么?你可能认为答案是显而易见的:拿一些东西，把它变成另一些东西，这就是你的步骤。但是最近关于开瓶美国加州斯克里普斯研究所菲尔·巴兰团队的博客显示，事情并没有那么简单。当然不是。

争论的焦点是该小组对(-)-thapsigargin的完全合成，这是一种由立体中心组成的复杂分子，首次在一种植物中发现，这种植物的名字不太可能是致命胡萝卜。以前的合成过程只有36到42步，但在12月，Baran的团队公布了一个了不起的11步合成过程。¹

他们提交的论文最初在标题中标出了这一步数，但在发表的版本中，它被隐藏在论文的末尾。这是对他们在同行评审中收到的反馈的回应，总结起来就是这些批评:步数是判断综合的一个糟糕指标，而且Baran总是少算了自己的步数。哎哟。

这似乎只是一场学术争论。但是，如果你继续讨论这个话题，关于步数的争论就会引出关于全合成未来的重要问题。

小心脚下

该团队的thapsigargin合成过程中有一个特别的部分，涉及到二醇，这说明了步数难题。首先，它们保护了二醇的一个-OH基团;然后他们在原始反应混合物中加入更多的试剂，在分子的其他地方安装一个新的-OH基团。

批评人士说，这应该算作两个步骤，因为它涉及两个不同官能团上的两种不同反应。Baran坚持认为这是一个步骤，因为只有当某种形式的工作或净化时，一个步骤才会结束。他还指出，有很多反应，每个人都认为是一个单一的步骤，但涉及到分子不同部分的多个转变——想想那些惊人的级联反应，可以压缩自然产物环系统。

在巴兰实验室的推特上进行的一项民意调查获得了近500个回复，73%的人同意他的观点。但这距离达成共识还有很长的路要走。另一种观点是，像这样将反应捆绑在一起可能更好地描述为“一罐”而不是“一步”。另一个原因是，未能纯化和表征序列中所有稳定的中间产物，相当于偷工减料。第三个，坦率地说，令人瞠目结舌的建议是，它不公平地贬低了以前的合成路线，这些路线没有把重点放在尽可能短上。

当然，步数并不是一个完美的指标。全面综合是一种艺术，有时曲折的旅程比最短的路线更有价值。但合成化学最终是一门实用科学，我们需要某种方法来判断一条路线是否比另一条更好——不是为了炫耀，而是为了纯粹的实用性。

Baran的实验室明确的目标是制造以克为单位的产品使用可以扩大的短而有效的路线．步骤计数为按照配方进行实验的化学家提供了一个合理的经验法则，因为它可以让人们了解他们需要花费多少时间进行提纯。当一些人声称制药行业不再对复杂的天然产品感兴趣，因为合成它们太费劲了，巴兰的目标是证明他们错了。

下一步

这引发了一场更广泛的辩论什么是“理想的”合成．阶梯经济可能是一个有用的目标，但它远不是衡量理想性的唯一方法。工艺化学家可能对合成过程中操作的总数更感兴趣。“原子经济”方法旨在确保每种试剂为最终产品贡献尽可能多的原子，以最大限度地减少浪费。Baran努力避免使用保护基团和不必要的氧化还原反应来最大化合成中构建产品骨架的反应比例。

与此同时，随着绿色化学的原理越来越多地与日常合成相结合，它们也带来了一系列其他指标，从环境影响因子到过程质量强度。社会越来越需要制定一些共同的标准。博客就像开瓶该委员会的设立是为了让该小组的工作尽可能透明化，但它在激发讨论方面只能到此为止。这是一场应该涉及更广泛的合成化学家、期刊和学术团体的辩论。

四十年前，从一种极其复杂的天然产物中磨出几毫克来进行表征，考虑到当时从业者可以使用的化学工具包，这是一项巨大的成就。然而今天，越来越多的化学家正致力于以尽可能快速、廉价、高效和可扩展的方式达到这些顶峰。这种重点的转变引发了关于21世纪全面综合的关键目标的问题^圣世纪。以可衡量的方式定义这一愿景可能是最重要的一步。