Thapsigargin

我们为什么要做全合成?经常阅读本专栏的读者会看到化学家在被迫创新以达到新目标时发现的许多令人兴奋的新方法。即使在这个千兆赫核磁共振、台式密度泛函理论计算和高分辨率x射线晶体学的时代，全合成在结构阐明中也起着重要作用。最重要的是，我希望我已经能够提供一个自然分子之美的一瞥，以及完全合成是如何启发智力(甚至艺术)的追求。然而，更平淡的是，有时我们只是无法从大自然本身获得足够的有趣材料。

对于一种有效的天然产品，几克就足以填补其生物学数据的任何空白，并开始探索其作为治疗先导的潜力。一些令人难忘的克级全合成的有前途的复杂天然产物的例子，如spongistatin¹而且特性²都出自学术实验室，但这样的努力极为罕见。在我的博士学位结束时，我记得自己非常自豪地制备了近100毫克的简单天然产品。更常见的是，长时间的全合成最终只达到这个量的一小部分。

菲尔Baran和美国拉霍亚斯克里普斯研究所的同事们将这种蛋白添加到了这个列表中。^3.他们的成就因目标的复杂性和所含氧原子的绝对数量而更加令人印象深刻。超过一半的碳原子带有氧取代基，这种比例在萜烯中几乎闻所未闻，这一特征使任何规模的合成都变得复杂。

这个小组开始于dihydrocarvone它是一种简单的萜类化合物，由于香水行业的需求而变得便宜。这是与乙基乙烯酮在经典的罗宾逊环化反应中缩合而成的(图1)。但该小组增加了一个巧妙的变化，在粗糙的反应混合物中注入氧气，在同一步骤中完成烯酮的非对映选择性γ-羟基化。令人惊讶的是，这两种商品化学物质的简单结合完成了该小组的仿生“环化酶阶段”——引入了分子核心中发现的每一个碳原子，尽管环的大小不太合适。

“氧化酶阶段”开始于一锅硅基烯醇醚形成-溴化-消除序列，将烯酮氧化为二烯酮。然后用少量盐酸脱硅，再用一定剂量的伯吉斯试剂脱水，得到四烯。最后，一个引人注目的区域和非对映选择性夏普不对称二羟基化给侧链上的末端烯烃充氧。

该团队最引人注目的反应——以及使用两个看起来大小错误的戒指的原因——是在几个步骤之后才出现的。这是对20世纪50年代英国诺贝尔奖得主德里克·巴顿爵士光化学研究的一个扭曲。用水银灯照射6,6-环在乙酸中的溶液，触发了不寻常的7,5-愈创木内酯环体系异构化(图2)。与此同时，一个乙酰氧基非对映选择性地安装在C10上，这正是天然产物所需要的位置。问题是反应必须非常稀释，这在一定程度上削弱了它的可扩展性。如果这种apsigargin被证明具有商业价值，这是化学家们需要研究的一步。

另一种不寻常的氧化接下来，使用高锰酸钾执行环戊烯酮羰基的α-辛酸化。这令人印象深刻，因为尽管高锰酸钾比铬、锇和硒的替代品便宜，毒性也小得多，但它可能相当没有选择性，对具有这么多可氧化基团的复杂分子很少友好。

从这里开始，大部分繁重的工作已经完成，只需再进行几个氧化就完成了目标。为了实现他们的目标，研究人员报告了每一步都在克量级上(除了最后两步，因为目标天然产品的极端毒性)。这是一种复杂的天然产物的非凡综合，在任何规模上都令人印象深刻!

我们的专栏作家Mark Peplow在他的文章《问》中考虑了这个综合问题有机合成的一个步骤是什么?