扩大瓶颈

化学中有一些术语可以帮助公众了解，只要他们知道就好了。我看到许多非化学家为之鼓掌的是“速率限制步骤”的概念。我们化学家习惯于将反应机制分为几个独立的阶段，并意识到它们并非都具有相同的能力。这个过程中的一个特定部分(键旋转、重排、阴离子形成或其他)将成为整个过程的瓶颈。你所做的任何事情都不会加速整体反应，除非它解决了特定的减速。

人们认识到这个概念，即使他们没有从这个角度考虑过。但有时，作为一名药物发现化学家，我怀疑自己是否认识它。药物发现的整个过程有很多步骤，毫无疑问，其中一些步骤比其他步骤更慢、更困难。我想提醒人们(包括我自己)的是，在药物研发过程中，没有一个真正限制速度的步骤与化学有很大关系。

我知道我可能听起来像是在推卸责任。或者，我听起来甚至有点像异端——特别是如果你习惯了化学家们做的撞击-铅工作，从主要屏幕上评估一大堆化学类型，看看哪些是真正的结果。或者，如果你在想象一个项目团队，合成一个又一个模拟物，试图优化临床候选人所需的所有属性，所有这些都在同一时间。这些当然需要大量的工作;我不是要把它最小化。然而，临床试验几乎总是要花更多的时间。而且它们当然要花更多的钱。

更重要的是，他们更有可能为你付出的所有努力而一无所获。一些医学化学团队可能永远都找不到一种值得用于临床的化合物，但我敢说大多数团队最终都会找到的。然而90%的临床试验都失败了。这个可悲而残酷的统计数据是我想指出的一件事，作为新药上市总数的总体限速步骤。如果你想提高这个行业的生产率，那就想办法让我们在十次中淘汰八次，而不是全部淘汰九次。仔细观察，这些失败几乎完全是由于缺乏疗效(因为药物没有达到预期的效果)或毒性(因为结果证明它也有其他作用)。这两个都不是化学问题。

这对我来说太糟糕了，因为我得到的大多数想法似乎都与化学有关。我从制造化合物(或化合物库)的方法，或分析它们的方法，或以生成更高质量的先导化合物为起点，等等方面获得灵感。这些可能非常有趣(嗯，对我来说!)，它们当然不是无用的，但在宏大的药物发现计划中，它们正在解决错误的问题。在这方面，我并不是唯一一个:所有那些鼓吹自动合成和纯化、基于机器学习的逆合成软件或新的dna编码库反应等的人都在做同样的事情。我们都在想办法让项目更快速、更有效地解决业务中的实际问题。

那要怎么解决这些问题呢?好吧，就我(或其他人)所知，这归结于我们对生物学的了解和理解要比现在多得多。我们讨论的也不仅仅是优化。其中的一些生物学甚至还没有被发现——我可以肯定地说，细胞内部发生着非常重要的事情，我们甚至还没有意识到。所以我认为，帮助我们化学家运用我们所知道的知识来揭开这些奥秘是一项值得努力的工作，这就是为什么我最认同的领域在过去几年里发生了变化，从有机化学到药物化学，再到化学生物学。我们一直在寻找那些限制速率的步骤。