无机片段库可以帮助药物发现者到达化学空间被忽视的区域

美国和德国的研究人员开发了一个金属碎片库，用于基于碎片的药物发现。作为此类图书馆中的第一个，该图书馆可以帮助药物化学家获得尚未开发的三维形状的药物先导，这些药物先导更有可能与生物靶标相互作用。

片段库使药物化学家能够识别作为新药起点的核心分子结构。传统上，片段库由一维和二维有机片段组成。这些文库中缺乏三维片段意味着药物化学家可能无法找到占据三维化学空间的药物。现在，Seth Cohen, Nils Metzler-Nolte和他们的团队开发了一个金属碎片库来帮助改变这种情况。

该团队的库包含71种小型配位化合物。每种化合物都有一个金属离子，它们都可以从现成的起始材料中合成。这些碎片可以作为构建更复杂药物分子的非活性支架。总的来说，图书馆由13类碎片组成，每一类的成员共享相同的金属和核心几何结构，具有不同的官能团和杂环。使用的碎片包括各种三明治、半三明治和八面体复合体的组合，展示了图书馆的不同拓扑结构。虽然它比现有的库拥有更少的片段，但它占据了更大比例的三维空间。

“蛋白质活性位点是三维空间。这表明，具有更大的内在三维空间的分子应该能够更好地利用这个目标空间，”科恩解释说，“从根本上说，我们也不知道我们没有探索更多的三维碎片会错过什么。探索这个领域可能会发现意想不到的机会和见解。”

研究小组通过对三个治疗靶点的金属片段进行筛选来评估其在抗菌、抗病毒和抗癌药物设计方面的潜力，从而评估了金属片段库的有效性。这三个靶点来自新德里金属-β-内酰胺酶-1，一种赋予细菌抗生素耐药性的酶;复制甲型流感病毒RNA基因组的聚合酶复合体;热休克蛋白90，在一些肿瘤中过度表达。他们发现，该文库在这些领域与传统筛选文库相当或优于传统筛选文库，突出了这些片段作为未来药物设计基础的有用性。

药用化学家德里克·劳他觉得这项工作很有趣，并说图书馆可以发现一些有趣的三维化学类型。然而，他质疑工业研究人员是否真的会使用金属碎片库。“我认为，要想成为基于碎片的药物研发的主流，它面临着一场艰苦的斗争。的确，在治疗和诊断中使用了有机金属化合物，但这并不意味着它们是首选。我相信大多数工业药物研发人员都不愿意承担开发新药的额外并发症和风险。”

科恩承认，在医学上使用金属存在障碍。该团队目前正在开发基于金属碎片的击中先导化合物的例子，以使药物化学界相信他们的药物开发策略的有效性。