利用遗传学来个性化处方

尽管毕达哥拉斯最著名的是他的同名定理，但他也可以被认为是蓬勃发展的药物基因组学领域的奠基人。两千五百年前，这位哲学家禁止他的追随者吃蚕豆。尽管他这样做的原因尚不清楚，但地中海地区如今是蚕豆病患者的热点地区。蚕豆病是一种遗传性疾病，食用蚕豆可能会致命。

在某些地区，多达30%的人有G6PD基因突变，这种突变损害了一种对红细胞存活很重要的酶。当与摄入蚕豆结合时，大量细胞死亡，导致严重贫血。

今天，药物基因组学更关注基因和药物之间的相互作用，而不是豆类。例如，同样的基因G6PD对人体处理抗疟疾药物伯氨喹至关重要。英国利物浦大学(University of Liverpool)的顾问医师和药理学教授Munir Pirmohamed记得，这是他在20世纪90年代初作为初级医生使用的第一次药物基因组测试。

他回忆道:“这让我回想起了我在医学院上学时接受的药理学培训，我想这是我未来可以做得更多的事情。”“从我接受培训的一开始，我就很清楚，人们对药物的反应是不同的。有些人反应很好，有些人根本没有反应，还有一些人反应很差。”

从那时起，Pirmohamed和不断增长的药物基因组学社区已经建立了超过400种基因-药物相互作用。在这些情况下，常见的基因变异可以改变一个人对治疗的反应，可能需要改变剂量或药物。然而，除了少数狭窄的情况外，这些变异没有常规测试。

从我接受培训开始，就很清楚人们对药物的反应是不同的

几乎所有人都至少有一种基因变异会影响我们处理某些药物的方式。尽管医学界普遍认为，基因在患者对治疗的反应中起着作用，但在开处方时仍然很少考虑到这一点。尽管药物基因组学测试具有显著减少副作用和改善患者治疗的潜力。然而，随着越来越多的证据表明需要更广泛地实施，以及患者自己动手解决问题，医护人员可能很快就会面临这些测试。

荷兰莱顿大学医学中心(Leiden University Medical Center)药物遗传学副教授、临床药剂师杰西·斯温(Jesse Swen)说，许多医生和药剂师都认为药物遗传学很重要。“但他们仍然认为这是未来的事情——也许10年后。他们没有意识到它已经接近临床应用了。

可能致命的

在药物基因组学中发现的许多基因都与我们在体内处理药物的方式有关。这包括肝脏代谢产生的酶或将化合物运输到肾脏排泄的蛋白质。影响这些酶的突变可能永远不会有任何明显的影响，直到开了错误的药物。

这种反应可能是致命的。DPYD基因对化疗药物5-氟尿嘧啶和卡培他滨的代谢至关重要。减少或消除这些药物代谢的变体会导致过度暴露，从而产生严重的毒性。2020年，英国国民医疗服务体系发布了一项紧急政策声明，建议使用这些药物进行DPYD变异的治疗前筛查。

我一直很惊讶，我们不检测基因变异

不出所料，致命的基因药物组合是少数几个被优先用于常规检测的药物之一。另一个例子是艾滋病毒治疗药物阿巴卡韦和HLA-B基因的变体，它们会导致皮肤起泡和脱落。以前，5%的服用这种药物的人会有这种潜在的致命反应，但通过测试，现在可以避免这种情况。

其他变种的直接后果没有那么严重，但影响的人更多。CYP2D6基因的突变可以增加或降低其酶的代谢活性，而市场上四分之一的药物都是由这种酶代谢的。这包括几种常见的抗抑郁药，它们有广泛的剂量，有效治疗而没有毒性作用。虽然这些基因变异不太可能引起严重的副作用，但通过反复试验找到合适的剂量需要更多的时间。斯温说:“我们没有进行检测，这一直让我感到惊讶。”“在我看来，对患者来说，这绝对是有好处的，但没有使用这些毒性很大的药物那么明显。”

CYP2D6对可待因的代谢也至关重要，因此消除该酶功能的变体会阻止药物转化为其活性代谢物吗啡。“在英国，有8%的人服用可待因后疼痛并没有得到任何缓解。皮尔默罕默德说:“我觉得我们这样做从根本上是错误的。

外推到个体

药物基因组学，也被称为药物遗传学，是更广泛的精准医学领域的一个子集。最终目标是确保正确的药物以正确的剂量给予正确的患者。药物基因组学不是试图找到针对特定疾病的最佳治疗方法，而是专注于对人的适当治疗。

当我有一个病人在我的手术中，我必须从人群中推断出那个人

将注意力转移到接受治疗的个体上，可以更好地应对医生在诊所面临的挑战。皮尔默罕默德说:“随机对照试验的问题在于，它们是在人口水平上进行的，你看的是平均效应。”“但当我的手术中有病人来看我时，我必须从人群推断出那个人。”

医生和药剂师在调整药物剂量时可以考虑患者的肾功能或肝功能是否下降。但是，如果患者的基因决定他们完全缺乏代谢药物的酶，那么他们将被给予标准剂量，除非有测试可用。随着时间的推移，药物基因组学可能会成为制定处方决策时可用的另一种工具。皮尔默罕默德认为，甚至有可能创造出能够考虑一系列因素的算法，包括体重、性别、饮食、肝肾功能、其他药物和遗传。

我们并没有测试可能发生在某些种族群体中的特定变异

实施药物基因组学的一个关键挑战是，在现代药物开发的快速步伐中，确保测试与广泛的患者相关。皮尔默罕默德在2013年领导的一项临床试验表明，在开华法林处方前检测基因变异可以提高患者的剂量。然而，华法林在富裕国家的使用量正在下降，因为它的位置被依赖不同生化机制的新型抗凝剂所取代。华法林在非洲国家仍被普遍使用，但在大多数欧洲人身上进行的试验结果可能不适用于其他种族。对于非洲黑人来说尤其如此，他们是地球上基因最多样化的群体。

NHS在开某些化疗药物之前，对DPYD基因进行的测试主要是寻找在欧洲血统人群中发现的四种变异。皮尔默罕默德说:“我们并没有测试可能发生在某些种族群体中的特定变异。”他现在正致力于在非欧洲血统的人群中识别新的变异，以扩大测试小组。他补充说:“我们在英国的人口是多样化的，我希望我们在这里所做的在某种程度上对其他国家产生影响，这样他们就可以利用与他们人口相关的发现，并将其纳入他们的医疗保健。”

板测试

与其在开特定药物前逐个检测基因变异，不如提前检查一整套基因变异可能更有效。虽然某种特定的变异在人群中可能并不常见，但几乎所有人都至少有一种基因会影响我们的用药方式。

“我们根据荷兰2016年的处方数据做了一项研究。Swen说:“如果我们知道所有荷兰公民的药物遗传学资料，那么我们当年就会调整近20万张第一张处方。”在1700万人口中，这一举措最初只会让一小部分人受益，但每年积累的持续改善可能会非常显著。

Swen正在七个欧洲国家的临床试验中测试这种方法，有近7000名参与者。在试验中，一半的患者获得了一张信用卡大小的卡片，上面有一组与40多种药物相关的药物基因组标记的结果。作为自己信息的保管者，他们可以在必要时将信息提供给他们的医生，从而避免了所有医疗保健提供者都可以轻松访问的安全、集中的数据库的需要。

他建议，如果成功扩大规模，面板测试的成本将低于100欧元(85英镑)，只比单一测试略贵。考虑到开始服用新药物的人可能在未来几年内需要其他治疗方法，这可能会证明更具成本效益，并减少每次新处方前获得结果的等待时间。

公众接受

对大多数人来说，DNA检测通常与警方调查、追溯祖先或预测遗传疾病的风险有关。人们不愿意把这些信息交给国家数据库。因此，帮助人们接受遗传学是常规检测的一部分的想法可能需要谨慎处理。

“你确实需要解释药物遗传学特征与你患阿尔茨海默病或其他疾病的风险不同;你必须解释这更像是在测量你的肾脏或肝脏功能，”斯温说。

Swen及其同事进行的研究发现，一旦人们了解了药物基因组学，大多数人都希望在开始一种新药之前进行分析，只有8%的人反对。他说，这种意愿在进行临床试验时很明显。“对于这样一个大项目来说，整个项目的招聘进行得非常顺利。只要有机会参与，人们就会对这个话题感兴趣。”

许多医生并没有接受过真正的培训，不知道该做什么

虽然药物基因组学测试还没有被广泛了解，但如果一些患者担心他们对治疗的反应，他们已经在寻求它们。“很多人实际上是在网上搜索，特别是如果他们的药物有问题的话。皮尔默默德说:“我经常收到电子邮件，说‘我想我有药物基因组学问题，你能告诉我在哪里可以做这个测试吗?因为我对这些药物有问题。’”

医疗保健系统在提供方面的差距导致公众获得检测的新途径。在获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准后，直接面向消费者的基因检测公司23andMe自2019年以来一直向公众提供药物基因组学报告。

“我们和FDA都认真考虑过我们向他们提供的信息。23andMe的高级产品科学家艾莉森·丘布(Alison Chubb)说:“主要的信息是，我们希望人们与他们的医疗服务提供者分享这些信息。”

该公司目前提供了三种影响药物代谢的基因的报告。对于某些变体，它也已获得批准，可以根据已发表的指南，包括受影响的特定药物的信息。

“许多医生并没有接受过真正的培训，不知道如何使用(药物基因组学)。丘布说:“许多人并不知道这些指导方针的实际存在，我们认为教育消费者这些信息可以帮助这些信息逐渐传到提供商的手中。”

更广泛地推广

与药物基因组学有关的教育和培训问题经常被提出。皮尔默罕默德说:“整个临床社区不仅包括医生，还包括药剂师和护士，有必要提高对药物遗传学的理解和知识。”

管理基因-药物相互作用类似于管理药物-药物相互作用

特别是药剂师可能会发挥重要作用，因为他们往往是患者在开始服用新药前最后见到的医疗保健专业人员。脸颊拭子测试甚至可以作为药物评估的一部分，并将建议发送给处方者。

“对药剂师来说，管理基因-药物相互作用与管理药物-药物相互作用非常相似，这对他们来说已经很常见了。所以，药物遗传学真的很好地与他们已有的知识联系在一起，”Swen说。

“在美国、加拿大、塞浦路斯、荷兰和澳大利亚的社区药房都有测试，但在英国还没有，”英国连锁药店Day Lewis的药房主管蒂姆·伦德尔(Tim Rendell)说。“目前在英国，社区药剂师根本不理解这一点。”

作为专业博士学位的一部分，伦德尔正在为英国的药物基因组学测试服务制定一项服务规范，他的目标是今年晚些时候在药店进行试验。“这绝对是每个社区药房都可以提供的服务。他说，我认为几年后，当检测价格进一步下降时，它将变得非常常规。他补充说，首先，最好把重点放在为服用多种药物或开始新治疗的人提供特定单基因的测试上。

皇家内科医学院和英国药理学会于2022年3月发表的一份报告提供了克服阻碍实施的障碍的策略，包括为面向患者的临床医生提供药物基因组学专家的远程支持。尽管存在这些挑战，但该报告得出的结论是，这种检测可以减少每年5.3亿英镑的药物副作用住院费用，从而节省医疗服务资金。

尽管基于我们基因的个性化处方的想法听起来仍然像是科幻小说中的东西，但事实是，由于低成本的DNA测序，它非常简单和直接。然而，尽管如此，尽管有大量有利于它的证据，这些测试仍然很难实现。在这种情况改变之前，患者将继续接受错误剂量的抗抑郁药，从止痛药中得不到缓解，甚至死于本应挽救生命的治疗。

伊恩·勒·吉尤，英国伦敦科普作家