妮娜·诺特曼揭示了母乳研究如何激励新一代婴儿配方奶粉，并为治疗进步打开了大门
世界卫生组织(世卫组织)建议婴儿在出生后的前六个月全部用母乳喂养。2010年，当我怀上我们的第一个孩子时，“乳房最好”的信息在产前课程上被反复灌输给我们。此外，我们的母亲用母乳喂养我们，我们所有的朋友和家人都用母乳喂养他们的孩子，我也会一直用母乳喂养我们的孩子。至少我们是这么认为的。
我们在出生前不知道的是，我的身体——出于某种不确定的原因——不产奶。没什么。我们的孩子们吃的是婴儿配方奶粉——就像其他数百万婴儿一样，他们的父母没有自愿或不得已进行母乳喂养。
如果我们主动选择配方奶喂养，我想在出生前就会有一个谨慎的选择过程。结果，我们的孩子们在恐慌中选择了他们喝的配方奶粉:在儿科病房冰箱里提供的品牌中进行了紧急、缺乏睡眠的盲目选择。我们一直没时间改。
大多数配方奶粉都是以牛奶为基础，经过改良和补充，使其更适合人类婴儿。不同品牌和产品的成分不同，配方也在不断变化，因为我们对婴儿茁壮成长所需的理解不断增长，科学进步为新成分打开了大门。
一勺还是两勺
医学界和公共卫生界一致认为，母乳是婴儿的最佳食物。因此，可以预料的是，婴儿配方奶粉的成分正在慢慢地向母乳的成分靠拢。近年来婴儿配方奶粉最大的变化是添加了人乳寡糖(HMOs)。
HMOs于20世纪30年代首次在母乳中被发现，是人乳中第三大固体成分，是人乳与奶牛乳之间的关键区别。巴斯夫发言人Lay Kwan Goh说，人奶中的低聚糖含量是牛奶中的低聚糖含量的300倍左右。这家跨国化工巨头生产用于婴儿配方奶粉的HMO 2 ' -焦酰基乳糖(2 ' - fl)。hmo的结构也比牛的多得多，到目前为止，在人奶中发现了150多种不同的hmo。
HMOs是不可消化的，所以它们的作用不仅仅是喂养婴儿。相反，科学共识是，这些分子支持肠道和身体其他部位的免疫系统。但具体细节仍然非常粗略。Nestlé的一位发言人说:“在了解它们广泛的潜在好处方面，我们还只是冰山一角。manbetx手机客户端3.0．Nestlé是一家跨国食品和饮料集团，生产婴儿配方奶粉品牌，包括HMO-containing南．
对于人体来说，要产生超过150种不同的HMO分子，有理由认为它们每一种都有独特的生物学目的。为了充分揭示hmo的生物学功能，科学家必须分别研究每种化合物。然而，美国加州大学圣地亚哥分校的HMO研究员Lars Bode解释说，只有少数HMO的生物功能得到了详细研究。他补充说:“即使是这些，完整的故事仍然难以捉摸。”有关基础HMO研究的更多挑战，请参阅下面的糖化学方框。
糖化学
在大约90年的时间里，科学家们已经确定了母乳中150多种独特的人乳寡糖(HMOs)的结构。它们的比例并不相等。美国田纳西州范德比尔特大学的化学家和HMO专家Steven Townsend解释说:“牛奶中50%的HMO质量由不到20种结构组成。”
为了研究它们各自的生物功能，科学家们需要能够获得足够多的每种分子。这仍然是一个重大挑战。美国加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)的化学家、HMO专家陈曦(音译)说:“单个HMO物种的功能仍然不清楚的主要原因是缺乏足够数量的纯化合物。”
HMO混合物可以很容易地从母乳中提取出来。汤森解释说，由于它们的结构和物理性质相似，不可能将其150多个不同的组成部分分离出来。
对于任何要商业化的健康保养品，对细菌或酵母菌进行基因改造，使它们能够生产相应的健康保养品，是最经济的选择。对于小规模的研究目的，化学或酶合成可以起作用。由于其复杂的结构，hmo的合成极具挑战性。
整个合成过程只需按一下按钮就可以完成
Townsend的小组使用化学合成。他解释说:“我们在人乳中制造了一种最简单的HMO化合物，花了近两年的时间才制造出来。”为了加快速度，来自美国密苏里州圣路易斯大学的碳水化合物化学家Alexei Demchenko正在开发一种自动HMO化学合成器的早期阶段。
Demchenko说:“我们的目标是合成人乳寡糖的所有核心结构。”他的合成器是由高性能液相色谱(HPLC)仪器自制的平台，通常用于化合物分离。在实验开始时，HPLC自动采样器装载所需的单糖和试剂。德姆琴科解释说:“整个合成过程只需按下一个按钮。”到目前为止，他的团队已经使用他们的仪器成功地完成了一次合成，目前正在调整过程以提高产量。
对于HMOs的化学合成来说，复杂的保护和去保护策略是造成最大瓶颈的原因。Chen解释说，酶合成就没有这个问题。“使用酶，你不需要保护任何东西，只要你选择正确的糖基转移酶，它们就会形成你想要的连接。”
到目前为止，Chen的团队已经用酶合成了大约50种不同的HMOs。这些都是具有线性核心结构的分子;核心结构分叉的健康维护组织仍然躲着她。“如果我们找到一个好的β -1,6-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶，那么，原则上，我们可以制造所有的人乳寡糖，”她说。
发酵未来
含有HMOs的婴儿配方奶粉于2015年开始推出，出于务实的原因，大多数品牌目前只含有两种低聚糖:2 ' - fl和乳酸-N-neotetraose。两者都很容易通过发酵大规模生产，并已在生长试验中被证明是安全有效的。
但在学术界，关于在配方奶中添加2 ' - fl存在一些争议，因为它并不普遍存在于所有母乳中。博德说:“大约有20%的妈妈什么都不做。”令人担忧的是，大自然偶尔遗漏2 ' -FL可能不是偶然的，这可能表明它不是一种对所有婴儿都有益的分子。博德说，在这方面仍有大量的基础研究需要进行。
与此同时，制药行业正在向前迈进，将hmo添加到配方中，不久将出现更复杂的组合。丹麦生物科学公司Chr。例如，Hansen已经开发了一种含有2 ' - fl, 3-焦酰基乳糖，乳酸-的五组分HMO混合物N-四糖，3 ' -唾液酰乳糖和6 ' -唾液酰乳糖。像巴斯夫，Chr。汉森公司生产婴儿配方奶粉的原料，而不是配方奶粉本身。
“我们对婴儿的科学研究结果表明，五种HMOs的混合物通过改善大便的稠度和频率，对消化有积极的影响。”Chr的HMO研发负责人卡佳·帕尔夏特(Katja Parschat)说，这种粪便模式与母乳喂养的婴儿相似。汉森。她补充说，预计很快就会有一项使用与母乳浓度相当的HMOs的试验获得进一步的科学数据。
随着对HMOs(包括其结构和生物功能)的认识不断发展，人们对这些分子的期望也在婴儿配方奶粉之外。它们已经作为益生元补充剂出售，适用于所有年龄组，研究人员正开始探索它们的更广泛应用。见方框HMOs超出配方下面是更多细节。
配方之外的hmo
人造人乳寡糖(HMOs)的主要作用是在婴儿配方奶粉中。将它们作为现成的益生元用于所有年龄组可能是不可避免的后续行动。但是，正如研究人员现在发现的那样，这些生物活性分子的潜在用途比最初预测的要大得多。
美国加州大学圣地亚哥分校的Lars Bode正在领导寻找hmo的新型医疗应用。他正在研究的主要疾病是坏死性小肠结肠炎，这是一种严重的新生儿胃肠问题，已知影响配方奶喂养的婴儿比母乳喂养的婴儿多得多。他的小组正在开发HMO二烯乳酸酯的用途N-四糖作为一种治疗婴儿的药物，被确定为有发展这种疾病的风险。
特定的hmo可用于治疗心脏病和中风等疾病
Bode也是加州大学圣地亚哥分校的一员，他们合作开发了一种即时诊断方法来测量二烯酸酯的数量N-四糖。博德说:“如果我们在母亲自己的乳汁或捐赠的奶制品中测量这些保护性低聚糖，那么我们就可以确定合适的批次来喂养[有患病风险的]早产儿。”
Bode和他的合作者正处于探索使用HMOs治疗和预防涉及慢性炎症的成人疾病的早期阶段。他说:“我们已经在动物身上证明，特定的HMOs可以用来治疗心脏病和中风等疾病。”但博德补充说，这仅仅是个开始。“随着我们对这些寡糖(在母乳喂养期间)在细胞分子水平上的作用有了深入的了解，这将使我们能够基于这些成分开发新的治疗方法，适用于所有其他年龄组的人和婴儿。”
发酵蛋白质
尽管配方奶粉公司仍在专注于碳水化合物成分，以使他们的配方奶更接近天然成分，但两家初创公司正在研究母乳的另一种主要成分:蛋白质的人性化。
总部位于新加坡的TurtleTree以乳铁蛋白,母乳中含量很高的蛋白质，具有已知的抗菌特性。乳铁蛋白也天然存在于牛奶中，尽管结构略有不同，浓度也明显较低。自20世纪80年代以来，从牛奶中提取的补充乳铁蛋白一直被添加到婴儿配方奶粉中。
我们可以复制人奶中的蛋白质
TurtleTree采用精密发酵生产乳铁蛋白。TurtleTree公司的业务经理杰斯·阮(Jess Nguyen)说，它是“用生物反应器中的微生物培养出来的”。Nguyen说:“这些宿主细胞就像啤酒酿造过程一样快速繁殖，使用相对低成本的生长营养物质，并分泌出目标蛋白质，然后纯化，非常接近人乳本身的蛋白质。”
Nguyen说，乳铁蛋白计划在2022年中后期上市，并补充说，目前正在加大生产力度，科学测试正在进行中，以获得监管机构的批准。牛乳铁蛋白也被作为一种成人免疫增强补充剂出售，TurtleTree也计划将其产品瞄准这个市场。
Helaina是一家位于美国纽约的初创公司，该公司正在寻求生产与人类相同的蛋白质，用于婴儿配方奶粉中。它还采用了精确发酵．Helaina的创始人劳拉•卡茨(Laura Katz)说:“我们有一个内部开发的微生物表达平台。”“我们能够复制人乳中的蛋白质，这些蛋白质的序列和翻译后的修饰与人乳中的蛋白质相似。”
海莱纳尚未宣布它计划首先商业化的蛋白质，也没有透露任何上市时间表。但是，对于龟树公司来说，他们的计划远不止制造一两种人性化的蛋白质。最终，卡茨希望海莱娜在实验室中分别复制出母乳的每一种主要成分，然后将它们混合在一起，形成母乳配方。
细胞培养人乳
TurtleTree还打算生产一种完整的人奶产品，但使用的是一套非常不同的工具。该计划是说服人类细胞在生物反应器中生产人奶:细胞培养的人奶。
如果我们能以正确的方式培养细胞，我们就能在体外制造牛奶
另一家初创企业也在同时尝试同样的探索。Biomilq的联合创始人莱拉·斯特里克兰(Leila Strickland)说，2009年，她在努力给儿子喂奶时，想到了细胞培养母乳的想法。当时她是一名细胞生物学博士后，她开始尝试理解她所面临挑战的生物学原因。斯特里克兰说:“我突然想到，如果我们能以正确的方式培养这些细胞，我们就可以在体外制造牛奶。”
乳腺上皮细胞是Biomilq和TurtleTree工艺的核心。在自然界中，这些细胞存在于乳腺组织中，它们根据激素信使的指令分泌乳汁。它们从乳层一侧的血液中吸收营养，并从另一侧分泌乳汁，进入乳腺模块。类似的情况也发生在生物反应器中。细胞排列成一层，从细胞下面的细胞培养基中吸收营养物质，人奶从上面流出。
斯特里克兰很清楚，在生物反应器中产生的牛奶不是母乳。她说:“它永远无法复制母乳的所有相同品质和特征。”澳门万博公司然而，它的成分更接近母乳，而不是牛配方奶。它只缺少两个元素——抗体(由体内不同类型的细胞产生)和微生物从母亲转移到婴儿的机会。
无论如何，如果某种更接近人类母乳的东西最终能够大规模生产，这将预示着婴儿喂养的新时代。当然，在这个想法成为现实之前，还有许多障碍需要跨越。Biomilq和TurtleTree都承认，细胞培养的人乳要投入大规模生产还需要数年时间。
摆在面前的重大挑战包括确定和采购最佳的细胞类型，扩大生产工艺，获得监管机构对这种非常新颖的产品的批准，以及弄清楚如何以与牛配方奶相同的大致价格生产牛奶。
使用配方奶粉的父母可能会继续热烈欢迎婴儿配方奶粉的进一步人性化——无论是通过添加HMOs、类人蛋白质，还是在实验室中培育出接近真实的婴儿。然而，对这些产品的支持远非普遍的。人们担心，更好的配方奶粉可能会诱使更多的父母放弃母乳喂养——所有医生和公共卫生专家都认为这是有害的。这种意想不到的后果是一个合理的担忧，但根据世界卫生组织的数据，全球只有40%的6个月以下婴儿是纯母乳喂养的，这是否会阻碍婴儿配方奶粉的创新?这是化学无法轻易回答的难题之一。
妮娜·诺特曼，英国索尔兹伯里科普作家
2021年11月16日更新:乳酸的结构N-tetraose被校正
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