K因子

根据心理健康慈善机构Mind的数据，英国每年有四分之一的人经历心理健康问题。虽然大多数人会随着时间、锻炼、谈话疗法或抗抑郁药物而改善，但也有相当一部分人没有改善。对于这些所谓的耐药患者，替代临床选择的前景是暗淡的。

现在帮助可能来自一个不太可能的来源:氯胺酮。长期以来，娱乐性毒品使用者都报告说在使用后会有“余辉”，在药物停用后，积极的精神影响会持续数小时解离性影响已逐渐消失。这种现象与酒精宿醉形成鲜明对比。

氯胺酮于1970年在美国首次被批准作为麻醉剂使用，现在在世界各地被批准作为麻醉剂使用。美国氯胺酮治疗中心创始人、精神病学家史蒂文·莱文解释说，早在20世纪70年代，随着氯胺酮在新时代文化和俱乐部中越来越受欢迎，它的抗抑郁能力就得到了认可。他补充说:“随着时间的推移，精神病学领域朝着氯胺酮的方向发展，又远离了它。”

但在过去十年中，探索其作为抗抑郁药潜力的努力获得了动力。这项工作有两个分支:在莱文诊所这样的诊所中，氯胺酮被用于治疗严重抑郁症，以及开发旨在模仿氯胺酮在体内工作方式的新药物。

在诊所里

在积极的小规模政府和学术试验的刺激下，2011年莱文在新泽西州普林斯顿开设了他的第一家氯胺酮治疗中心。在这里，对任何可用的治疗都没有反应的抑郁症患者被给予非常低剂量的氯胺酮静脉注射。那些反应积极的患者在两到三周内接受六次输注，然后大约每月进行一次单一的维持治疗。

莱文现在在美国经营着7家治疗中心，估计最近还有20家私人和学术诊所开业，提供氯胺酮注射。作为一种非标签治疗，氯胺酮输注不在患者的医疗保险范围内，但这些诊所如雨后春笋般涌现，有力地表明患者认为氯胺酮值得自己掏钱。

氯胺酮对那些多年来一直抑郁的人有快速的抗抑郁作用

Levine估计，在他的诊所中，70%的患者对氯胺酮输注有反应，其他临床医生也不断报告了类似的成功率。但氯胺酮的作用甚至不止于此:“它可以在一次治疗后的几个小时内起作用，而且你不需要维持血液中的药物水平，”莱文解释道。在治疗之间也没有任何副作用。”

相比之下，传统的抗抑郁药，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs，如氟西汀)和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs，如文拉法辛)可能需要长达8周的时间才能完全生效，对数百万抑郁症患者不起作用，并且有大量潜在的副作用。“我们有一种完全不同的药物，对它何时起作用以及如何起作用的期望也完全不同。这真的是一个完全的范式转变，”莱文说。

“氯胺酮的作用机制与传统的单胺类药物不同，它能在很大一部分持续抑郁多年的人身上迅速发挥抗抑郁作用，”英国牛津大学的精神病顾问鲁伯特·麦克沙恩(Rupert McShane)表示赞同。2014年，McShane报告了英国首个静脉注射氯胺酮治疗严重抑郁症的研究的积极结果。

自从这项受资助的研究结束后，McShane已经开设了英国第一家私人诊所，向愿意并有能力支付治疗费用的患者提供氯胺酮注射。他说，总共有大约100名患者接受了大约1000次氯胺酮注射治疗。

Esketamine

随着越来越多的证据表明氯胺酮是一种治疗“难治性”抑郁症的有效药物，人们可能会认为它很快就会被批准用于这种适应症。但事实并非如此。莱文解释说:“氯胺酮是一种老旧的仿制药，不太可能获得FDA(美国食品和药物管理局)批准(用于治疗抑郁症)。”为了获得美国和其他大多数国家的批准，需要进行大规模临床试验，耗资数百万英镑。有人会这么做的唯一原因是他们在其中有经济利益。而一种已经失去专利保护的药物将永远无法为公司赚回巨额投资。

但氯胺酮是一种外消旋药物，强生(J&J)子公司杨森制药公司(Janssen Pharmaceuticals)目前正在获得使用氯胺酮的批准年代-enantioner(即艾氯胺酮)治疗抑郁症。莱文解释说:“他们已经获得了艾氯胺酮鼻内给药的使用专利，这种药物在欧洲已经被批准[作为麻醉剂]15年了。”

鼻内艾氯胺酮治疗难治性抑郁症目前正在美国和其他20多个国家进行III期临床试验。(McShane ' s是英国的参与诊所之一)“我们目前正在进行5个大型III期国际多中心试验，”美国新泽西州泰特斯维尔Janssen R&D的精神病学家兼艾氯胺酮团队负责人大卫·霍夫(David Hough)解释说。他补充说，他们计划在2018年申请批准这一适应症。

和氯胺酮一样，詹森打算将艾氯胺酮用于临床，尽管理论上可以在家里使用鼻内药物。霍夫说:“有一些短期的副作用，我们认为需要由专业医疗人员进行监测。”即使是非常低的剂量，艾氯胺酮也会引起短期的解离性副作用。“我们还想确保不存在滥用的潜在责任。”

杨森还在试验用鼻内艾氯胺酮治疗另一种适应症:伴有自杀意念的重度抑郁症。霍夫说:“这些病人都有自杀的危险。”病人对氯胺酮的快速反应在这里是如此重要。针对该适应症的II期试验现已完成，III期试验计划于2017年开始。

值得注意的是，静脉注射氯胺酮和鼻内注射艾氯胺酮都不能作为单独的治疗方法使用。霍夫解释说:“无论患者服用了什么口服抗抑郁药，他们都将继续服用，这将是一种补充或辅助治疗。”

Rapastinel

氯胺酮可阻断NMDA的活性(N甲基-D-天冬氨酸)受体和一些制药公司正在寻求开发作用于同一受体的新型药物分子，同时希望以不同的方式靶向受体将消除氯胺酮本身所见的模拟精神的副作用。

总部位于爱尔兰都柏林的艾尔建就是这样一家公司。Allergan有一种肽，rapastinel，在美国进行III期试验，作为治疗重度抑郁症的辅助疗法。艾尔建首席研发长尼克尔森(David Nicholson)说，作为全球发展计划的一部分，我们将在欧洲进行研究，希望也能在日本进行。

他说:“Rapastinel在几个小时内就能起作用，一次服用就能产生长期的效果。”“这与许多用氯胺酮治疗抑郁症的研究相似。”“然而，它与氯胺酮在NMDA受体上的具体作用不同，但具体原理仍在研究中。”氯胺酮阻断NMDA受体通道活性，而rapastinel被怀疑调节并可能增强NMDA受体活性。在迄今为止的试验中，rapastinel已显示出对抑郁症的疗效，同时具有非常低的解离效应。

Rapastinel将在临床中静脉注射，并扩大其客户群，艾尔建正在寻找一种具有相同药理作用的口服药物。首先是apimostinel，另一种肽，由于口服生物利用度低，在II期试验中挣扎。尼克尔森说，过敏原现在已经把注意力转向了一种小分子，它具有更好的口服生物利用度，目前正处于临床前开发阶段。

av - 101

另一家公司希望开发一种小分子药物，它模仿氯胺酮的所有优点，而没有任何缺点VistaGen疗法。这家总部位于美国旧金山的生物制药公司在美国进行了一种口服小分子药物(AV101, l -4-氯代尿氨酸)的II期临床试验，用于治疗重度抑郁症。

VistaGen的首席医疗官、精神病学家马克·史密斯(Mark Smith)解释说，AV101是一种药物。他说:“AV101的活性部分，7-氯代乳酸酸，实际上是20世纪80年代的一种老的候选药物，”这种药物很难进入大脑。然而，前药物有效地穿过血脑屏障，然后代谢成活性分子。7-氯代乳酸酸在NMDA受体上对氯胺酮和rapastinel表现不同，调节其甘氨酸结合位点，并在这里发挥完全拮抗剂的作用。

“氯胺酮就像瓶子里的软木塞一样堵塞了NMDA通道，堵塞了离子通道。AV-101更像是NMDA受体上的调制器或恒温器。它阻断了甘氨酸位点，因此抑制了NMDA的功能，但我们认为以一种更温和的方式，这可能就是为什么它比氯胺酮有更好的副作用。”史密斯解释道。

在啮齿动物中，AV101表现出了像氯胺酮一样快速而持久的反应，但副作用完全不同。在进一步进行临床试验项目之前，我们还不知道这是否也适用于人类。虽然目前正在进行一项小型试验，将AV-101作为独立治疗，但它最终将被用作一种辅助治疗，类似于迄今为止讨论的所有其他药物。继Janssen的艾氯胺酮之后，VistaGen也开始探索AV-101是否对自杀意念有一定的效用。

nrx - 101

另一家关注自杀意念的公司是NeuroRx，总部位于美国特拉华州的威尔明顿。该公司正在开发用于双相抑郁症相关的急性自杀意念的NRX-101。NRX-101是两种已获批准的药物的专利组合:抗生素d -环丝氨酸(一种作用于甘氨酸位点的NMDA受体调节剂)和抗精神病药鲁拉西酮(一种5HT)₂受体拮抗剂。

“这种双重机制有望提供抗抑郁和抗自杀的效果，同时平衡NMDA药物引起的解离效应，以及5羟色胺等5羟色胺类药物引起的会增加自杀想法的不安。₂NeuroRx首席商务长罗伯特·贝斯托夫解释道。

该方法与其他方法的不同之处在于NRX-101将在静脉氯胺酮初始稳定后进行研究，作为一种口服延长氯胺酮输注效果的方法，而无需患者返回诊所进行进一步的静脉治疗。NeuroRx首席商务官Robert Besthof解释说，在一次氯胺酮输注后，患者将在大约六周内每天接受NRX-101剂量。“我们认为，口服方案，加上一种很可能不会被列入计划的药物(因为这两种成分都没有列入计划)，可能更容易用于治疗这样一个高风险人群。”

IIb/III期临床试验预计将于几个月后在美国开始。与氯胺酮一样，NRX-101的故事始于许多轶事报道，即患者在服用d -环丝氨酸作为抗生素后感觉抑郁减轻。一些小规模的学术临床研究支持了这些说法。

AVP-786和CERC-301

尽管上述药物目前正在进行临床前和临床试验，但对于所有希望模仿氯胺酮抗抑郁作用的公司来说，情况并不乐观。2016年11月，Cerecor的CERC-301在针对重度抑郁症的II期临床试验中未能证明有效，因此遇到了重大障碍。

CERC-301是NMDA受体谷氨酸结合位点的小分子nr2b特异性拮抗剂，再次被开发为辅助治疗。这家总部位于马里兰州巴尔的摩的公司表示，在试验结果中有一些希望的曙光，一旦全面的试验结果得到评估，就会对这种分子的未来做出决定。

NMDA受体拮抗剂AVP-786，由Aliso Viejo，美国加州公司Avanir开发，最近在II期试验中遭遇了类似的命运，作为重度抑郁症的辅助疗法。Avanir发言人Lez Cunningham证实:“由于该研究没有达到主要终点，公司决定不再进行任何其他研究。”

AVP-786是止咳药右美沙芬的氘化类似物，与低剂量的奎尼丁一起服用，以减缓其代谢(见在这里以获取更多信息)。

阿斯利康(AstraZeneca)的Lanicemine是早期在II期试验中未能给人留下深刻印象的分子之一，这是一种小分子NMDA受体拮抗剂。

机械的问题

为什么这些药物在试验中难以模仿氯胺酮的成功，答案可能是NMDA受体是错误的目标。莱文解释说:“氯胺酮是一种非常肮脏的药物，它会扩散到很多地方，产生很多影响。”最近的一篇论文自然表明NMDA受体拮抗是不必要的，氯胺酮通过AMPA [α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸]受体激活发挥其抗抑郁作用。这是一项在小鼠模型上进行的临床前研究，但仍然如此。”

“因为氯胺酮是一种公认的NMDA受体拮抗剂，当它的抗抑郁作用被确定时，人们认为它是通过这种机制发挥其抗抑郁作用，”该研究解释道自然该论文的资深作者Todd Gould是美国巴尔的摩马里兰大学的神经科学家。然而，当早期模仿氯胺酮在NMDA受体上活性的分子未能在临床试验中证明有效性时，人们开始怀疑假设的作用模式可能不正确。

古尔德说:“我们和其他人开始思考氯胺酮可能发挥作用的替代机制。”他的团队探索了氯胺酮的代谢物是否发挥了抗抑郁作用，而不是氯胺酮本身。氯胺酮有多种代谢物，最普遍的是(2R，6R)-羟去氯胺酮和(2年代，6年代) -hydroxynorketamine。

古尔德的团队首先检查了这些羟去氯胺酮的转化对于观察啮齿动物的抗抑郁作用是必要的。为了做到这一点，他们在氯胺酮结构发生代谢的地方用氢取代了氘——新的C-D键比原来的C-H键强得多，这意味着这种原子取代显著减缓了代谢。他说:“我们发现，氘化氯胺酮没有氯胺酮那样的抗抑郁作用。”因此，新陈代谢是氯胺酮抗抑郁特性的关键。

的比较年代，6年代)-羟去氯胺酮到(2R，6R)-羟去氯胺酮发现(2R，6R)具有更高的效力。我们还发现(2R，6R)-羟去氯胺酮并不是NMDA受体的拮抗剂，”古尔德解释道。接下来的消息变得更好了:测试发现这种分子非常稳定，很容易进入血脑屏障，具有很好的口服可用性，可能最重要的是，它不会引起氯胺酮所出现的任何不受欢迎的解离或成瘾作用。

”(2R，6R)-羟去氯胺酮有很多你希望在候选药物中看到的东西，”古尔德解释说。他在美国马里兰州罗克维尔的美国国立卫生研究院国家转化科学推进中心的合作者正在探索这种可能性。

“我们现在正在进行的工作，”团队成员帕特里克·莫里斯(Patrick Morris)解释说，“是确保我们能以一种有效的方式制造这种分子，使其高度纯净，并以一种容易用于人体的形式存在。”毒理学研究也即将开始。

但是，古尔德和莫里斯的发现对于目前正在研制氯胺酮类药物的其他小组来说意味着什么呢?他们中的一些人已经在调查这个案子了。VistaGen公司的史密斯解释说:“在老鼠身上，当我们阻断AMPA受体时，我们的药物AV-101就不起作用了，就像氯胺酮不起作用一样。”这项研究是与古尔德合作完成的。他补充说，rapastinel也表现出了同样的情况。“我们的药物，氯胺酮，rapastinel，似乎都需要AMPA受体的激活来发挥快速的抗抑郁作用。”

古尔德承认，我们的发现可能会对某些候选药物的成功产生影响。“但最重要的是，对于一种药物来说，它如何起作用并不重要，重要的是它确实有效，而且是安全的。“确实有很多成功的、长期被批准的药物也是如此。

妮娜·诺特曼是美国巴尔的摩附近的科学作家