酶在数百万年的时间里已经进化成自然界的反应促进剂,它们独特的催化能力通过连接基本的生命元素来推动科学的发展

向更绿色的化学和更可持续的制造工艺过渡是制药行业面临的最大挑战之一。到2050年,全球人口预计将超过90亿,这将增加对有限资源的需求,因此制造商提高可持续性并减少其生产过程对环境的影响至关重要。制药业面临的另一个挑战是老年人口的增加。世界卫生组织报告根据全球健康和老龄化项目,65岁及以上人口数量将从2010年估计的5.24亿增长到2050年的近15亿。为了适应不断增长和老龄化的人口,并实现更低或净零碳的目标,制药业需要更清洁、更少浪费的技术。这种方法对于满足未来药物的环境、经济和社会需求至关重要。

在过去的十年中,许多制药公司在药物发现、开发和生产中选择了绿色化学实践。推动这一转变的原因是,人们意识到,更环保的工艺不仅能带来环境优势,而且成本更低,浪费更少,从而带来竞争优势。

大自然利用生命元素来协调反应,产生难以置信的复杂分子

以酶为基础的催化已经成为一种创新的化学制造技术,符合许多核心的绿色化学原则。通过在制药行业开发和应用这些技术,我们可以创造重大而积极的环境变化。JM是应用科学和可持续技术的领导者,致力于应用其广泛的生物和化学催化能力,帮助制药和精细化工行业建立有效的流程。

自然的方式

近年来,药物发现过程已转向日益复杂的活性药物成分(api)。这些化合物通常需要多个合成步骤,大大降低了相关过程的原子经济性。此外,这些过程是在有机溶剂中进行的,有大量的氧化剂、还原剂、酸和碱形式的化学试剂。使用这些化学品意味着大量废物和昂贵的废物处理过程。这些因素导致人们越来越渴望能够提供有效、安全和具有成本效益的药物开发和生产的替代技术。因此,大自然对化学创新的方法引发了制药业的兴趣。

在自然界中,生化系统主要由酶催化进行各种各样的化学反应。我们与生命联系在一起的简单而丰富的元素——碳、氢、氧和氮——被大自然用来协调反应,产生难以置信的复杂分子。这些重要分子包括脂类、碳水化合物、核酸和其他蛋白质。

像所有的催化剂一样,酶通过降低活化能来提高反应速率。然而,与化学催化剂等化学技术相比,生物催化剂的一个优势在于它们能够在温和的反应条件下发挥作用,以及它们的低生理毒性和环境影响。在制药领域,这些优势转化为降低运营成本和浪费,以及简化生产路线。生物催化剂最理想的特性包括其高水平的立体、区域和化学选择性。与传统化学催化剂相比,酶催化剂往往具有更高的选择性。这使得它们成为手性中间体不对称合成的宝贵技术。手性在制药工业中的重要性是有据可查的,目前的研究估计到2020年,将近95%的药物将是手性的

对于药品制造商来说,能够持续可靠地生产一种对映体是至关重要的

柠檬烯是手性对分子产生巨大影响的一个相关例子。柠檬烯是一种存在于柑橘中的天然碳氢化合物,它的结构有一个手性中心。像许多其他风味和香味分子一样,它在自然界中以两种对映体的形式存在,(R)-及(年代柠檬烯。虽然这些分子具有相同的物理性质,但手性的差异会导致不同的生物学性质。在这种情况下,R)-柠檬烯是造成橙子气味的异构体,而(年代柠檬烯的香气与松节油或柠檬相似。对于药品制造商来说,能够持续可靠地生产一种对映体是至关重要的。这是因为通常一种药物的对映体中只有一种对映体具有预期的生理和治疗效果,而另一种对映体活性较低、不活跃甚至有害。酶为制造商提供了一种生产光学纯药物的有效技术。

明天的生物催化剂今天

尽管应用生物催化剂合成手性中间体有明显的好处,但酶只是最近才在工业过程中应用。这是因为酶已经进化到对它们所催化的环境和反应具有高度特异性。当涉及到在工业过程中应用这些酶时,高底物浓度和可变温度通常被证明不适合作为生物催化剂,导致低选择性、低活性和低产量。此外,酶通常被有机溶剂变性。这可能会极大地影响酶作为化学反应和催化剂的多步骤过程的一部分应用的过程。

切口的形象

©RSC

近年来,计算技术、生物技术和测序技术的进步推动了蛋白质工程的发展。定向酶进化和合理设计现在被生物工程师广泛应用于生产增强型、高性能的酶,这些酶可以在更广泛的条件下工作。考虑到酶的序列-结构-功能关系的复杂性,蛋白质工程在很大程度上依赖于随机突变,筛选和选择-在多轮迭代中进行-以获得适合的最终生物催化剂。虽然这种技术有很多优点,但这个过程可能很耗时。事实上,寻找野生酶并将其改造成工业应用的优化生物催化剂可能需要长达一年的时间。主要原因是在每一轮诱变中筛选酶变异的指数数量的艰苦过程。

为了加速酶的优化过程,JM的科学家利用公司在计算建模、催化开发和制造方面的专业知识来设计尖端的酶工程技术。

50多年来,生物催化技术从一项外围技术转变为一项工业实用技术

JM的计算技术结合了先进的软件工具和大型数据库,可快速预测所需化学反应或过程的最佳现有天然酶。在找不到理想的天然酶的情况下,JM转向酶工程。但是,与广泛使用的定向进化方法不同,JM利用了智能库设计。在此过程中,通过分析其编码3D结构背景下氨基酸序列的变化,计算筛选了数千种酶变体。随后,用最新的分子生物学技术创建了酶变体库,生产和提取大肠杆菌用于测试它们催化所需反应或过程的能力。虽然这种方法大大减少了需要筛选的酶变体的数量,但数量仍然可以在数万个酶变体的范围内。高通量的材料处理和分析对于加快流程至关重要。

生物催化的未来

重要的是要认识到生物催化和化学催化是互补的技术。当有效地应用于制药工艺时,这些技术可以结合起来,在经济上和环境上大大改善药物制造工艺。在为创新原料药设计新工艺时,制药公司与这两个领域的专家合作是很重要的。JM利用其广泛的催化专业知识和制造能力,可以更快、更深入地将这些技术集成到制造流程中。

生物催化在制药工业中的影响持续增长。近50年来,在化学、生物和技术创新的推动下,生物催化技术已从一项边缘技术发展成为一项成熟的工业实用技术。生物催化技术的未来取决于我们快速、经济和有效地设计甚至设计工业过程中的酶的能力。通过将其科学专业知识应用于工业需求,JM正在推动下一代酶技术的发展,以提高生活质量,创造一个更可持续的未来。