弄清生物分子冷凝物的工作原理,可能会在很大程度上揭示不同药物的成败

任何真正了解细胞生物学的人都会坦率地承认,我们对细胞生物学知之甚少。在这方面的最新认识是在过去几年里发展起来的:似乎有一个完整的组织细胞内容和过程的系统,我们还没有真正理解。

这些是“无膜细胞器”或“生物分子凝聚物”(这是两个比较流行的术语),它们实际上是在活细胞内出现和消失的相分离物质的液滴。人们在显微镜下观察它们已经有几十年了,比较明显的类型有了各种各样的名字——大多数是模糊术语的变体,比如“斑点”、“颗粒”、“体”等等。但每个人都明白的是,这些实际上是在特定条件下出现和消失的独立液相,似乎有明确的组成和功能。从它们形成或消失的速度来判断,它们似乎在各种热力学临界点附近保持平衡。

追踪细胞内的药物分子是一堆无定形的黑色盒子和黑色袋子,由黑色管道连接

它们的内部包括倾向于具有大的未展开区域的蛋白质,或者与具有过量负电荷残基的伙伴相匹配的蛋白质。通常周围有很多RNA种类,它们的磷酸基也有助于液相性质。我对这些东西的印象是它们很像几年前化学文献中到处都有的离子液体。这与一些报道相吻合,其中一些在模型系统中产生了令人惊讶的极性液相。我从来没有想过蛋白质和核酸是这样的混合物,但我很早就知道,从细胞的标准来看,我缺乏想象力。

为什么会有这样的事情存在呢?缩合物提供了一些酶和反应伙伴的异常高浓度,同时排除了许多其他潜在的稀释物种。这是一种大幅度改变速率常数的方法在特定的时间内,在特定的区域内。例如,DNA到信使RNA的转录,现在似乎是一个凝结驱动的过程。微小的酶复合物像蜘蛛网上的露珠一样附着在DNA链上,并在某种线索下消散(也许是通过磷酸化状态的变化?)看起来我们都必须调整我们对细胞内部如何运作的想法,老实说,在这个新信息出现之前,这些想法已经够困惑的了。

当我看到这些东西时,我的第一个想法是想知道不同的小分子是如何分裂成它们的(或者,被它们排除在外)。作为一名有机化学家,当我看到两种液相如此整齐地分开时,我愿意拿任何一笔钱打赌,认为它们之间一定存在溶解度不同的化合物。事实上,去年报告1这表明,各种癌症药物分子似乎确实集中在某些类型的冷凝液滴中。我们一定会发现更多这样的例子。有些化合物在细胞分析中比预期的效果好或差得多,很可能是由于它们有能力(或没有能力)最终进入正确的细胞内液滴。

但是,我们这些药物研发类型在这个层面上总是有一个盲点。这可能会让人感到惊讶,但我们从来没有真正有用的通用方法来跟踪化合物进入细胞后发生了什么。偶尔我们可以把它们固定下来,证明它们堆积在细胞核或溶酶体隔室或其他什么地方,但在大多数情况下,它是一个黑盒子。实际上,它是一堆无定形的黑色盒子和黑色袋子,用黑色管子连接起来。因此,也许研究冷凝行为的需要也会推动该领域的发展。成像技术、质谱、新的标记和染色技术——我们将采取我们能得到的任何东西,我们将需要所有这些。下面的东西比我们想象的更小,更多样,变化得更快!