可靠的老酰胺

有机化学是一门广泛的科学，充满了各种各样的细节，这一点任何不得不勉强学过的人都可以证实。在过去的几十年里，我们已经建立了一个令人印象深刻的反应列表——各种各样的相互转换、耦合、转换和重排。到目前为止，没有一个人能够知道并记住所有的有机化学知识，尽管(就像更成功的有机化学学生逐渐意识到的那样)对一些基本行为和性质的知识会让你走很长一段路来弄清一切。

一些最棘手的有机化学是天然产物的完全合成，它带来了各种不同寻常的反应。那么小分子药物呢?药物化学(相当有名)不太像天然产物的合成。同样的，任何武器都是现成的，但我们在生物制药实验室里使用的武器大多是一些经典的一般反应的变体，这类东西学生们可能在第一年就会学到。这是因为除非反应在几乎所有的起始物质上都起作用，否则反应不会如此经典，而这正是我们在制造新药候选时所需要的行为。老实说，我们的大多数化合物在测试时都不会达到我们想要的效果，所以在合成上花费的时间和精力越少越好。

坦白说，我们对此有点不好意思。我们中的许多人都经过了严格的、棘手的化学训练，结果发现自己大部分时间都在研究酰胺的形成和金属催化偶联。医学化学文献中充满了对新化学的呼吁，并警告过度依赖少数转变会导致太多类似的化合物。有一个阿斯利康化学家的新论文然而，这是否真的是问题。作者查阅了该公司电子实验室笔记本系统中多年的记录，发现(正如预期的那样!)作为筛选候选物合成的所有化合物中，约有三分之一是通过可靠的传统酰胺偶联反应合成的。他们随机抽取了1万个化合物，并将它们与完全由其他成键反应生成的1万个化合物进行了比较，以寻找结构的多样性和新颖性。

研究人员没有看到胺在短期内达到峰值的迹象

酰胺的效果还不错!它们的复杂度略高(通过几种计算测量)，与已知化合物完全匹配的化合物较少。酰胺基团往往具有更多的手性中心和较高的分子量，但它们的其他性质与非酰胺基团非常接近。仔细观察，这很大程度上是因为有很多新的和有趣的胺可用于这些酰胺偶联。无论是化学品供应商，还是制药公司内部的药物化学家，都意识到胺的组成成分用途广泛，因此购买或制造新的胺是非常值得努力的。例如，酰胺类化合物中的手性中心主要来自于此:它们是以手性胺的形式被购买的。研究人员说，这种趋势一直在强劲增长，他们没有看到任何迹象表明胺峰值将很快达到。

这篇论文的结论是，合成的复杂性和多样性真的不是用来制造分子的化学过程有多有趣的功能。相反，这更多的是由于(至少在这些天)部署金钱和精力来获得有趣的构建模块，然后与各种不同的合作伙伴结合。所有这些分子中间的酰胺键既不是一种尴尬，也不是一个错失的机会:它是一种可靠的分子构建技术，比几乎其他任何方法都能更快、更可靠地生成更多的新化合物。

因此，这个教训是，我们这些药物化学家不应该再为运行所有这些偶联反应而道歉和感到内疚。我们的工作是达到目的(一种新药)的一种手段，而这是我们达到目的的最好方法之一。如果你想挑战你的合成技术和你对文献的广泛了解，方法是想出新的方法来制造不寻常的胺化合物。他们是不断给予的礼物;谁知道随着时间的推移，它们会出现在多少不同的筛选化合物中。拥抱他们!