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来源:©格拉斯哥大学

组装理论旨在追踪分子是如何进化的,并利用这一点来“超前”并发现新的结构

组装理论——一种描述分子复杂性的方法——已被英国科学家用于研究化学中如何出现选择。该方法为在进化的基础上以最少的步骤制造具有所需性能的化合物提供了新的可能性。“通过使用组装理论来遵循给定的路径,例如,一种有用药物的天然产物的分子进化,我们可以预测该产物将如何进化,并及时地“提前”获得新分子,而不是等待,”他说李·克罗宁他发明了组装理论并领导了这项研究。

化学空间包括每一种可能的化合物——所有我们已经知道的和尚待发现的药物和材料——所以它包含了几乎无限多的分子。但许多潜在的产物可能不稳定或无法合成,因此探索寻找有用分子的广泛可能性可能是一项巨大而具有挑战性的任务。该研究团队开发的方法可以让事情变得更简单。

装配理论从结构中提取进化信息。科学家们认为,简单的生物体只需要几百种不同类型的特殊小分子就能发挥作用,这表明与生物学相关的化学空间只是可能的化学空间的一小部分。接下来的主要问题是找出是什么使得这些分子在热力学上和生物学上都是可能的。

分子家谱

为了研究这一点,科学家们将不同的分子切成小块,然后按照从小到大的顺序排列,形成最终目标,从而创建了分子树。这种分子树就像家族树一样,可以识别化合物的“父母”和“后代”。克罗宁解释说:“当你把两个或两个以上的分子分开,你可以把它们叠加起来,找到共同的单位,然后看看如何把这些树结合起来,不仅可以制造两个分子,还可以制造新的杂交分子。”

图为李·克罗宁

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格拉斯哥大学的Lee Cronin和他的团队开发了一种探索化学空间的新方法,他们希望这将有助于发现新的药物和材料

他补充说,这种方法可以用来结合相关分子,也可以用来结合完全不相关的分子。“这种方法可以让你找到潜在的更有趣的分子,因为你可以解释进化中选择的有趣特征,也可以使用组装树来保持这条路径,而不是太迷失。”澳门万博公司

艾伦Aspuru-Guzik加拿大多伦多大学的计算化学家说,这是一种思考化学空间的新方式。“作者引入了组装树的概念来分析化学空间中的接近性,”他评论道。“这种方法似乎有希望理解分子的复杂性。”

但是寻找分子树可能是一个困难的数学问题,特别是当分子变得更大时,所以研究人员开发了一种蒙特卡罗算法来帮助他们进行搜索。Aspuru-Guzik说:“采用简单的构建模块,通过将它们相互连接或重叠,算法可以为给定的分子找到最短的、非平凡的组装路径。”“通过探索分子家族中的这些路径,装配图可以帮助探索化学空间。”

研究小组将这种方法应用于研究一类有效但会上瘾的止痛药——阿片类药物。克罗宁说:“这些分子是一个重要的目标,因为我们有兴趣探索有效的新型阿片类药物的化学空间,这些药物不会上瘾,因此非常危险。”在这项研究中,9种天然和合成化合物被分组在一起,并被分解成组装池,然后可以用来探索新的可能的药物,同时保持分子工作所需的所有特征。澳门万博公司

作者使用组装树生成了1000种阿片类化合物,以及考虑到阿片类药物中存在的键的1000种随机化合物。他们发现,从组装池中获得的分子与阿片类药物的相似性要比随机化合物高得多。使用组装树生成的产物也表现出与阿片类药物相似的水平,与不那么像药物的随机分子相反。

科学家们还展示了这种新方法在益生元化学、遗传学和环境化学等领域的潜力。Aspuru-Guzik提到:“这些新想法如何在实际设计应用中发挥作用还有待测试。”“但它们可以为思考化学空间提供一个很好的理论框架。”