冠状病毒变异阻碍单克隆抗体的成功

礼来和再生元制药公司的抗体鸡尾酒现已获得美国食品和药物管理局(FDA)的紧急使用授权，用于治疗Covid-19。这种抗体会卡住病毒的刺突蛋白，阻止其进入细胞。然而，随着新变体的突变，人们担心其中一些治疗方法将变得无效。

礼来公司的治疗方案包括两种抗体，通过静脉注入患者体内。欧洲药品管理局(EMA)回顾这款鸡尾酒．其中一种抗体bamlanivimab在11月被FDA单独批准。今年1月，礼来公司报告称，当它给美国养老院的居民服用这种药物时，患有症状的Covid-19的风险降低了80%。

美国食品药品监督管理局(FDA)已批准礼来联合药物用于有严重疾病风险的轻中度Covid-19患者。它还授权两种来自Regeneron的抗体用于轻度至中度Covid-19 (casirivmaab和imdevimab)。美国前总统唐纳德·特朗普声称，去年年底他感染新冠肺炎时，再生元组合治愈了他。

单克隆抗体是在哺乳动物细胞培养中合成的蛋白质。它们模仿我们的天然抗体。其中一些是抗炎药，两种阻断促炎细胞因子白细胞介素-6降低死亡率在重症Covid-19患者中．

2019年，10种最畅销的药物中有7种是单克隆抗体。一些较新的单克隆病毒以病毒为目标。事实上，FDA批准了三种单克隆抗体的混合物从Regeneron到2020年对抗埃博拉病毒。这些病毒会捕获附着在细胞受体上的病毒糖蛋白。的FDA批准另一种干扰结合的抗体(Ebanga)。

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对于Sars-CoV-2，大多数单克隆抗体都是针对与人类Ace2受体结合的刺突蛋白部分制作的。“你基本上可以在生物反应器中无限量地制造这种抗体作为生物药物，”他说詹姆斯·克罗他是美国范德堡大学医学中心的免疫学家。

这种方法与使用恢复期血浆不同，恢复期血浆取自Covid-19康复患者。恢复期血浆可以注射到病人体内，但其中含有数千种针对不同抗原的抗体。克罗说:“这些抗体中只有一小部分是针对冠状病毒的。”“而单克隆抗体100%是针对冠状病毒的，所以它更像是一种药物。“恢复期血浆是一种更多变的产品，因为它来自个体患者。

为了开发新的抗Sars-CoV-2单克隆抗体，科学家们首先从数千种潜在的候选抗体中进行选择，然后在实验室中将一些单克隆抗体与病毒混合，以确定最有效的单克隆抗体。克劳说:“(一开始)这就像大海捞针一样。”“下一步通常是在小动物身上测试，看看它们是否具有保护作用，然后是更大的动物，比如猕猴。”

这一切都需要时间，这就是为什么克罗对礼来公司的进展印象深刻。“到2020年6月，他们就在诊所里了，这是个奇迹。史上最快，”克罗说。这是bamlanivimab，在美国第一批从Covid-19康复的患者之一的血液样本中发现。

不幸的是，抗体在治疗Covid-19重症患者方面大多令人失望。“从病重患者身上得到的结果有些暗淡，”他说Aashish Manglik他是美国加州大学旧金山分校的生物化学家。“他们不得不给每个病人注射大剂量的疫苗，几乎是8克。克罗解释说，“等待的时间越长，用抗体治疗就越困难。”

另一个问题是，现有的抗体疗法需要静脉输注。这意味着轻度或中度疾病患者必须去医疗机构，因为他们可能是最具传染性的。Manglik说:“让很多人进入这样一个设施的后勤工作使广泛应用抗体方法变得非常具有挑战性。”克罗将静脉输液描述为“对频繁使用的中度障碍”。

病毒逃脱一种抗体的能力相当高

詹姆斯·克罗范德比尔特大学医学中心

阿斯利康目前正在进行五项针对两种抗体组合(命名为AZD7442)的三期临床试验，发达克罗在范德比尔特的实验室这种鸡尾酒可以注射，5000人参加的试验将对其进行测试作为预防性注射．克罗说:“这是一种肌肉注射，所以比静脉注射要容易得多。”

鸡尾酒比单独的抗体更受欢迎。Vir生物技术公司和葛兰素史克公司开发的一种抗体正与礼来公司的一种抗体(bamlanivimab)结合起来治疗患者作为新的审判的一部分．两者结合到刺突蛋白的不同部位。

克罗说:“病毒逃脱一种抗体的能力相当高。”“但它逃脱针对病毒不同部分的两种抗体的能力非常低。”组合是防止病毒逃逸的一种保险。

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这个问题是更加关键的，因为一些变体有突变的刺突蛋白，并逃避一些抗体。克罗说，礼来公司的一种抗体不太可能对一些新的变种起作用，而Regeneron公司的抗体对突变体有中等效果。¹克劳说:“当新的变异在世界各地传播时，这些单克隆抗体中的一些可能对某些病毒株不是最佳的。”

免疫学家说，拯救冠状病毒感染患者的最佳解决方案是将不同公司批准的抗体结合起来Hans-Martin杰克他在德国埃尔兰根-纽伦堡大学开发了两种针对Sars-CoV-2尖峰的单克隆抗体。他说，一个试验点可以收集经过批准的抗体，并在几周内对一种新的突变体进行试验。“如果你把最有效的鸡尾酒混合在一起，那么其中一种几乎肯定会对任何新的变种都有效。”“然而，这一概念需要药品监管机构重新思考。

研究人员也在研究其他方法。Manglik从一个包含20亿种化合物的库中，开发出了完全合成的对抗刺突蛋白的纳米体。“我们正在进行动物实验，并希望在未来几个月内进入临床试验。他补充说，这种纳米体可以直接进入鼻子或呼吸道。

纳米体是最初在骆驼和羊驼等骆驼类物种中发现的小蛋白质，它们可以制造这些迷你版本的抗体。第一个这样的微型抗体是批准临床使用2018年被欧洲药品管理局批准:赛诺菲nanobody这是一种罕见的凝血障碍。

另一种策略是开发“广泛中和抗体”，以针对一系列相关病毒。劳拉•沃克他是美国生物技术公司的首席执行官慢板治疗同事们设计了一种抗体，可以中和Sars-CoV-2，²还包括相关的冠状病毒，包括Sars-CoV。它通过靶向受体结合域的一个保守区域来做到这一点，他们称之为“阿喀琉斯之踵”，也是未来泛sars疫苗的可能靶点。半衰期延长的抗体(ADG20)进入临床试验几周前注射的，将作为一针注射。

与疫苗不同，单克隆抗体可以在某人接触Sars-CoV-2后立即用作预防措施。但目前，现有的单克隆抗体需要注入，因此在许多情况下仍然是一个具有挑战性的选择。

Jäck表示，与抗炎条件不同，“抗体对冠状病毒来说不会是一剂强药，因为需要它们的只有那些无法接种疫苗的人，”比如免疫系统受损的人。然而，他补充说，抗体疗法肯定能挽救生命。