生物制剂的不断增长的吸引力

为了避免与一些相关的副作用小分子疗法和侵入性手术治疗导致的研究集中在靶向治疗。这些研究大多是关注于生物制剂领域,这将有针对性的治疗的一系列条件。这些疗法的承诺成为现实,然而,技术挑战仍然必须克服,目前许多激动人心的新疗法,或使他们的方式,市场。

生物制剂治疗化合物的是增长最快的一个类,迅速超过小分子药物的发展。分析师预计到2020年,生物制剂来弥补了季度整个医药市场。这个驱动对生物制剂由于其能力达到目标被认为是无药可治”的使用小分子疗法,因为好处,或者说减少副作用,提供通过更有针对性地治疗病人。

二十世纪医药研究集中在由小分子药物。但过去十年中经历了传统的盈利能力、小分子下降用更少的药物,提供“大片”潜在的回报在最近的过去,和药物开发变得困难更昂贵的。药物通常集中在更小、更同质患者团体而不是无处不在的药品治疗多种疾病和疾病。

一个这样的地方小分子药物在癌症的治疗中很常见。然而,癌症化疗是臭名昭著的有害副作用。这是小分子治疗的often-indiscriminate性质的结果,影响正常健康的细胞以及目标肿瘤细胞。这些问题导致主要关心病人和医生,和耐受性更有效的使用有限细胞毒素。研究所以执行选择,更有针对性,小型和大型分子疗法。

生物治疗,顾名思义,是源于生物过程——例如,复制一个人的能力增长或产生抗体。而不是化学合成、生物制药生产和收获直接从细胞的生物学过程。因此,他们的结构是更大、更复杂。考虑比较,例如,阿司匹林,仅由21个原子,赫赛汀——一个抗癌单克隆抗体(抗体生产的生物细胞的克隆)——由20000个原子的顺序。生物治疗可以在针对受体和excel蛋白质不能通过使用小分子与药物治疗和可能实现更有效交互的目标,或者用更少的潜力非现场互动。

具有挑战性的生产从开始到结束

提供的潜在生物药物只能意识到如果某些工业的挑战与发展有关,和制造可以妥善解决。对于生物制药行业来说,药物的商业上的成功不仅取决于是否发现的成本,研究和开发可以收回,但也可以实现一个高效的生产解决方案是否在所需的相对较小的尺度上许多生物治疗。挑战尤其急性当考虑高投资,通常需要创建一个安全、高效生物制剂制造工厂。同样重要的是,解决方案是合适的“可扩展的”作为新的治疗进展通过临床试验和商业化,和所有这些设置的无处不在的挑战获得监管部门的批准。许多创新者,外包是一个显而易见的解决方案合同开发和生产组织(CDMOs)通常可以实现更高效率的跨多个客户和项目。很多人积极投入技术适合相对小规模生产,包括一次性生物制造过程。

正如前面所讨论的那样,生物分子大,复杂的结构需要广泛的分析数据。描述这些分子通过传统的方法由于这种结构的复杂性是困难的。分析技术是移动速度,也就是考虑它是另一个重要因素的开发和批准更好的生物制剂。最先进的技术,证明活动,生物制剂的稳定性和再现性是必不可少的,如果满足日益严格的监管机构的要求。第一个的相对近期的许可在美国推出——几乎十年后首次商业化生物仿制药品在欧洲——帮助增加分析服务的需求,严格的分析是一个重要的过程的一部分来证明biosimilarity,满足监管当局。

随着工业的理解生物技术的提高,简化开发过程,可以提高整体开发成本和时间。更先进的方法灵活地创建细胞线,如Catalent的GPEx技术提供快速、可靠的方法,更有效地促进生物制剂的生产。最终这提供了一个更快的推进临床研究方法。连续技术和医药创新将负担得起的、更有效的生物治疗方法在未来。

adc:结合化学与分子生物制剂

有效的小分子药物和生物制剂的两个字段并不是相互排斥的。聪明,化学工程设计连接两个字段提供有效的肿瘤药物。化学和生物相结合的研究都集中在两个不同的字段为一个提供的优势,高度有效,类药物抗体药物配合(adc)。

adc是最先进的肿瘤治疗方法之一,近年来已经发展,他们作为癌症治疗的目标。adc是由三个单个组件:抗体脚手架;一个化学链接器;和高细胞毒性分子负载。通过使用抗体夫妇专门某些蛋白质的能力称为抗原,触发释放细胞毒性分子可以实现所需的细胞内,减轻非厂区内的细胞毒性,可能导致不必要的副作用。

2017年有四种ADC的药物已收到美国食品和药物管理局批准,超过60人目前正在发展。¹第一代adc,发达国家在2000年代,遇到几个设计缺陷,阻止广泛使用。但是这些问题现在已经纠正使用最先进的生化过程。adc的后代显示承诺更积极的癌症治疗和克服许多的安全问题。

一个独特的建筑

ADC的建设是一个基本的挑战,需要创新的化学和先进的生物学性质的理解。有各种各样的技术和化学的挑战与每个组件必须克服提供最有效的药物。

任何ADC的最大组成部分是抗体脚手架。有效的设计将识别是根据特定的抗原的抗体与肿瘤有关。困难的是肿瘤特异抗体的识别过程中,在管理、将寻求相关抗原。必须找到一个合适的抗原是流行在健康细胞在肿瘤细胞和罕见。

ADC的主要组件是其小分子“弹头”,破坏肿瘤的细胞所必需的毒性。分子有足够的电池的效能在隔离当加上抗体可能是不充分的。事实上,早期的ADC疗法显示活动令人失望,认为是由于等离子体不稳定的链接器释放高细胞毒性药物过早,或由于低细胞毒素的能力。²如今,推动是寻找更多的细胞毒性分子。尝试交付chemotoxic药物如阿霉素或紫杉醇通过adc不断导致贫穷的功效,因为药物不达到肿瘤致死浓度。³

链接器适合应用程序然后需要加入抗体和小分子半个。如果链接器太弱,细胞毒性分子将发布在血液中的运输本地化之前在目标细胞,破坏与使用相关的特定场地优势antibody-antigen耦合。早期adc遭受链接不稳定导致过早释放。adc的后代,功能更加创新的化学,将更先进的连接器,解决这个缺陷。

连接器可以大致分为两类:劈得开的和non-cleavable。可分裂的连接器应对目标肿瘤细胞内的独特条件。在征服这些适当的条件,触发释放细胞毒性分子机制。Non-cleavable连接器释放有毒分子降解的生化降解机理,打破了ADC分成单独的成分。这两个链接器设计的目的是释放细胞毒性分子只在所需的细胞,因此提供有针对性的细胞毒性。

智能化学的必要性

结合ADC的所有组件在一起作为一个简单的锅法结合的抗体,基团和分子创建最有效的ADC是不够的。早期的adc drug-to-antibody比率(DAR)控制不好,由于非特异性的链接器和小分子被绑定到抗体。这种效应被称为ADC异质性。这就产生了问题在制造和质量保证和控制,如果不加以控制,可能会对药物产生不利影响的能力由于变量之间的毒性和药效药品批次,意义治疗有不可预知的结果。

现在的目标是建立齐次adc的DAR可以更好地控制。这可以通过使用设计,智能化学合成,导致更有效的药物。这样一个过程已经开发的Catalent生物制剂,现在被称为SMARTag(具体修改的醛重组标记)技术。这种方法的目的是产生特定站点同质抗体药物配合。

首先,抗体生产的批量修改为包含一个特定的氨基酸序列。插入的氨基酸序列有可能通过细胞系克隆技术,可以指向任意点抗体以最小的结构变形。这个氨基酸序列转换为一个醛官能团通过特定的酶在细胞内的抗体生产。然后使用外部醛标签作为一个官能团直接特定站点链接器除了“处理”。这种方法允许精确的负载定位和控制的可能性的药物装载。

接下来,使用aldehyde-specific化学、链接和pre-bound小分子化合物可以直接耦合到独特的醛处理的抗体。由于特定的氨基酸序列的插入,醛处理的数量控制允许DAR之间统一批量合成。保持身体的稳定,最理想的linker-antibody债券涉及碳碳键的形成。为了达到这个目标,Catalent专有的臀部(hydrazino-Pictet-Spengler)结扎是用于创建产品长期稳定在血液中。

施工后,ADC现在可以注射到身体。使用的特异性antibody-antigen耦合,将针对特定的肿瘤细胞。一旦绑定到抗原抗体,ADC经历了几个细胞过程调解细胞条目。一旦进入,溶酶体蛋白酶降解ADC成单独的组件,裂开臀部链接。因为这个过程在细胞释放细胞毒性化合物包含。细胞死亡是然后通过有关过程介导分子和抗体。这种方法优化ADC设计取得了疗法证明显著提高安全性和有效性资料在临床前研究中与第一代方法。

生物制剂是值得等待

年的制药研究导致了这种治疗的新时代。新技术的出现和制药过程的深入了解这些提供总是会导致新的、更有效的药物。

最大的生物制剂的应用之一是作为一个肿瘤治疗。越来越多的成本发现、开发、批准,生产和市场更高级的生物药剂学是重对癌症患者的治疗费用,和有一个自然的压力考虑“生活质量”。进一步研究的技术流程和药物,背后的科学和过程用于生产在一个适当的规模,将允许更多的治疗方法成为可用。

生物制剂在接下来的几十年里将继续表现出强劲的增长。生物制剂领域的代表了一个更大的转变工作重心由“一刀切”向更有针对性的药物治疗和治疗特定组的患者。对于服务提供商,有大量的机会为biologic-based治疗提供新途径。肿瘤之外,生物制剂已经被应用于慢性疾病等领域——例如自身免疫性疾病和感染性疾病。生物制药将与每个小说推进科学创新,最终导致新的、更有效的治疗病人。

迈克·莱利的副总裁和总经理Catalent生物制剂