制造药物既不容易也不便宜,但催化剂、流动化学和分子间相互作用的知识会有所帮助

近年来,不断增长的老龄化人口及其相关的复杂医疗保健需求给制药行业带来了相当大的压力。除了管理将药品推向市场的成本增加外,还进一步强调提供快速、负担得起的患者护理。由于药物开发需要10年以上的时间,必须利用每一个机会精简药物合成和制造。

制药是一个具有挑战性的行业。制药研究前沿的科学创新者面临着无数的合成挑战,解决这些问题所需的成本不断上升。最近对药物研发过程的分析估计,将一种药物推向市场的成本已经上升到大约2017年为20亿美元,是2013年的两倍

活性药物成分(api)固有的复杂结构对药物活性至关重要,这意味着完全合成可能需要多个不同的反应步骤。进一步使原料药开发复杂化的是围绕它们的严格监管,例如规定杂质浓度,使产品分离和纯化成为高度优先事项。因此,通过冗长的流程或过多的步骤,合成的低效率既会对环境产生有害影响,也会延迟患者护理的提供。

在实践中,简化药物开发的过程是具有挑战性的。应对反应效率低下的工业解决方案依赖于技术创新和科学发展专业知识的结合。在整个药物开发过程中,从早期构思到配方优化,有各种各样的机会可以加速这一过程。当这些机会出现时,该行业应抓住它们。

催化活性高

任何药物开发过程中的第一个重大任务是从试剂到最终产品的原料药合成。从理论上讲,任何综合都可以提出多种可能的机制。虽然有些过程会很长,但找到最短、最有效的反应途径需要化学创新和创造力。当考虑到对更快、更有效的反应的渴望时,任何化学家都会在某些时候考虑催化。

经过几十年的工业和机构层面的研究,催化已经成为化学工业的重要组成部分。金属催化剂提供了另一种反应途径,加快了键断裂或形成的过程,从而促进了所需产品的更快生产。一系列工业化学制品都需要催化作用:比如用铁催化剂合成氨;

N2+ 3 h2⇌nh 23.

或使用镍催化剂生产合成气(合成气)。

CH4+ H2O⇌co + 3h2

催化在药品生产中的应用以前是相对小众的。由于原料药结构复杂,通常包含多个手性中心,合成是一项复杂的任务,需要多次精确的立体选择反应。随着业界和学术界对催化的认识不断提高,其带来的优势不容忽视,近年来人们对催化的兴趣日益浓厚。

西普雷克斯和左氧氟沙星

来源:©Johnson Matthey

许多药物化合物都含有手性中心。西普雷克斯(左)是一种抗抑郁药,左氧氟沙星(右)是世界卫生组织定义的一种抗生素基本药物

考虑一个例子,其中沿API途径的一个主要途径需要将酮还原为立体特异性醇。任何合成化学家都能列出一大堆貌似合理的机制,比如涉及NaBH的亲核加成4或LiAlH4,然后对映体分离所需的立体异构体。一种可能的替代途径可能涉及催化。特定的催化剂具有立体选择性,通常能够在特定的反应位点发生反应,从而减少不必要的副反应的发生。仔细选择催化剂可以使这种酮还原在单一的立体选择步骤中进行,可能完全避免分离步骤。

对催化作用的考虑不需要进行回顾。进行有效的假设反应途径假设有助于减少决定反应合成方向所需的时间。催化筛选在这些早期阶段是有用的。提出的反应机制可以与Johnson Matthey的软件相结合催化反应指南,这可以帮助确定催化剂驱动反应的有效性。化学是多样的,多种可能的反应可以导致相同的结构。这为在任何API开发过程中实现催化提供了各种机会。

根据这一假设,实验催化筛选对于优化生产过程也是必不可少的,通常涉及特定的催化剂套件。最终,专业知识和合作可以优化这一过程,以避免无效的反应设计。通过选择正确的过程,包括最新的、创新的化学合成正确的分子,可以避免不必要的延迟。

技术与协作的结合

一旦决定了合成路线,缩放工作就开始了。在实验室规模上工作的工艺并不总是能直接扩展到更大的生产。各种规模的公司都面临着工业挑战,通常通过合作和科学专业知识的共享来克服。

0717CW -商业领袖-瓶颈概念说明

来源:©erhui1979 / DigitalVision Vectors / Getty Images

连续流动反应可以改善原料药的生产,但初始投资将是棘手的

合作是研究的重要组成部分。虽然数字时代一直很普遍,但它在一定程度上促进了学术和工业伙伴关系,这在以前是不可能的。对于API开发,与学术或工业专家合作可以让集体社区克服所遇到的合成或工艺挑战。最近的一项工艺开发涉及将连续反应途径集成到API合成中。作为工业合作的一个例子,去年这项技术在约翰逊继与连续流化学解决方案的领先开发商骁龙化学合作之后。

连续反应过程的工作原理是使用恒定流量的原料试剂,同时去除产物。这些方法的优点是,顾名思义,在连续的过程中,需要很少的生产停机时间和缩短原料药生产过程。事实上,一个月长的批处理过程可能是缩短到只有一天采用连续制造技术。此外,不断去除原料药的过程减少了不必要的副反应发生的机会。此外,还可以集成连续产品纯化和分离,进一步加速合成过程。

选择合适的固体形式

在合成原料药之后,下一个任务是如何给药。分子可以有不同的固体形式,这个术语包含了分子潜在的晶体结构和非晶态结构。大多数药物是结晶性的,原料药与各种客体(如溶剂或其他盐晶体)的组合可以以多种取向存在。

阿司匹林药片

来源:©Dale O 'Dell /Alamy

甚至阿司匹林也有一系列的多晶型,最终的片剂必须对其进行控制

了解分子固体形态可以研究物理化学性质,如溶解度、稳定性和生物利用度(药物到达目标位点的速率或程度的测量)。由于可能的配方组合种类繁多,必须根据给药方法选择适当的形式。口服配方的性质将需要从根本上不同于静脉注射配方。

幸运的是,可以对API的固体形式进行操作,以微调所需的物理化学性质。为了实现这一点,在开发过程中通常会改变API的两个性质:共结晶和选择合适的盐形式。但是,固态表单操作必须根据具体情况执行。对一种口服配方有效的方法并不一定对其他配方有效。

由于不同的分子间相互作用,开发不同的原料药共晶体将改变固体形式。由于共晶的不同组合具有固有的不可预测性,因此需要共晶筛选。一种筛选方法涉及理论建模,这可能有助于指导所考虑的共晶体类型,例如使用的模型氢键.然而,反应模型的有效性的程度是一个有争议的主题。

市场上大多数药物都是以盐的形式存在的,需要用适当的反离子来合成。改变这种反离子可以优化特定配方所需的物理化学性质。同样,筛选各种反离子可以优化这一过程。

在整个开发过程中,必须经常对不同的固体形式进行表征,以确定配方是否符合所需的物理或化学性质。通常采用的表征方法包括:x射线粉末衍射,它可以识别药物的结晶形式;用于测量分子间相互作用的红外、核磁共振和拉曼光谱技术;最后,其他方法可以测量性质,包括熔点,相变和溶解度。

药物开发过程非常耗时,需要多年的反复试验。现有技术的进步有助于减轻这一漫长过程的影响。例如,今天的设备可以分析十年前需要数小时才能分析的样本,而这只需要很短的时间。此外,更强大的表征技术也提高了科学界对分子物理化学的理解。这种对分子晶体或非晶态结构的更好理解,允许通过直接将目标分子结晶成所需形式的反应剖面设计来优化合成路线。

展望未来

减少合成阶段的数量,快速确定产品的相关物理形式,并使其稳定在生物可利用的配方形式中,这些都有助于加快开发药物并将药物交付给患者的时间。确保产品质量达到最高标准并专注于提供有效、及时的患者护理是至关重要的。

反应简化是一个良性循环。更短、更有效的路径减少了为患者提供护理所需的时间,并有可能减少环境足迹。技术的进步允许通过使用更快、更强大的表征工具或通过更有效的生产工艺来辅助药物的快速开发。将这些技术与巧妙的反应计划相结合,有可能迅速提供挽救生命的药物。随着技术的进步,新的催化途径和化学反应被发现和优化,将有许多机会简化药物开发过程,为更高质量的药物提供新的途径。

本文作者Nick Shackley是庄信万丰(Johnson Matthey)创新产品和解决方案全球副总裁