下一代抗生素将从何而来?克莱尔·桑瑟姆报道

抗生素耐药性的威胁是个大新闻。很少有人没有注意到近年来的头条新闻警告说,潜在的“抗生素末日”将使大多数现代医疗技术无法使用,或至少充满危险。这不仅仅是媒体炒作:似乎人们对这个问题了解得越多,他们就越感到担忧。目前,耐药细菌感染每年已导致70万人死亡,其中90%以上发生在低收入和中等收入国家。权威消息来源表明,到2050年,这一数字可能会上升到1000万,超过今天因癌症死亡的人数。

抗生素耐药性几乎从抗生素时代开始就为人所知。早在1945年,亚历山大·弗莱明青霉素的发现者发现,过度使用这种药物可能会导致细菌产生耐药性。“在这种情况下,玩弄青霉素的轻率之人在道德上要对最终死于感染的人的死亡负责。《纽约时报》莎莉戴维斯自2010年以来一直担任英国首席医疗官,是目前该问题最有力的倡导者之一。她的声音是呼吁英国首相戴维·卡梅伦委任一个广泛的审查2014年的问题。由经济学家吉姆•奥尼尔(Jim O 'Neill)主持、两年后发表的这份评估报告,提出了减少威胁的10项具体步骤。许多国家现在都有雄心勃勃的行动计划,联合国最高层已经讨论了这个问题。然而戴维斯仍然不满意:“我们需要加大赌注,”她说。

0318CW -耐药细菌特征-屎肠球菌

来源:©Chris Malbon/Debut Art Ltd

Eskape病原体已被列为新药研究的重点;这个是肠球菌都有效

一些组织已经制定了“优先病原体”清单,即耐药问题最严重、对新药需求特别迫切的细菌种类。的美国传染病学会五个优先事项肠球菌都有效金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌而且肠杆菌属物种,简称为Eskape病原体.世界卫生组织根据威胁的严重程度将10种病原体分为三类:最紧迫、最关键的一类包括除了Eskape之外的所有病原体葡萄球菌.值得注意的是,这些名单上几乎所有的细菌都是所谓的革兰氏阴性细菌,它们有双层细胞壁:小分子很难穿透这层细胞壁,所以这些细菌是最难设计药物的细菌也就不足为奇了。

资源和资金不足

一种成功的抗生素必须杀死细菌——或者至少阻止它们繁殖——同时对人体造成最小的伤害,因此它必须攻击人类细胞中没有的分子靶标或机制。这些基因要么是细菌特有的,比如它们的细胞壁,要么在结构和机制上与哺乳动物的完全不同,从而被选择性地抑制。最大的一类抗生素是β -内酰胺类抗生素,以其紧张的环状结构命名,属于第一类:它们通过抑制细胞壁肽聚糖层的形成来破坏细菌细胞壁的合成。与细菌核糖体结合并靶向其蛋白质合成的药物属于第二种。

0318CW -耐药细菌特征-金黄色葡萄球菌

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Eskape病原体金黄色葡萄球菌

抗生素耐药性的历史远比人造或重新使用抗生素的历史要久远。数十亿年来,细菌一直在进化各种方法来保护自己免受有害物质的侵害,这种耐药性可以极其迅速地传播,主要是通过有机体之间所谓的“水平”基因转移。最常见的三种机制包括分解抗生素分子本身,修改目标蛋白质,使药物不再结合或在药物起作用前将药物从细胞中喷射出来。

如果有很多新的抗生素出现,对过去和现在的抗生素的耐药性就不会那么重要了。然而,现实情况却大不相同:近年来,FDA和EMA注册的新化学实体(NCEs)中只有少数是抗生素,而且这些都是业内所谓的“模仿”药物:对现有化合物进行细微调整后,可能会减少副作用或提高其对抗耐药菌株的性能。具有新靶点的抗生素,甚至是与同一靶点结合但作用机制不同的药物,将更难被细菌击败。当然,从历史上看,这种情况很少,但最近几十年根本没有发生过。

不言而喻,抗生素的发现需要大量投资和一支训练有素的科研队伍。然而,几年来,大型制药公司一直在退出抗生素市场,以寻找治疗慢性疾病的药物中更大、更确定的利润。普华永道(PricewaterhouseCoopers)对抗生素研发的一项调查显示,2016年英国只有不到150名工业科学家在这一领域工作。自Redx Pharma关闭其抗感染部门,阿斯利康将其抗生素研究业务出售给辉瑞(Pfizer)以来,至少有40个这样的工作岗位被裁掉。相比之下,仅英国癌症研究中心(Cancer Research UK)一家慈善机构就资助了大约4000名研究人员。其他国家的数据大致相当,在临床实践中也可以看到类似的情况。在美国,传染病医生的薪酬低于几乎所有其他专业的医生,而且填补空缺越来越难。奥尼尔报告的主要建议之一是“提高在传染病领域工作的人员的人数、薪酬和认可度”,这并不奇怪。

一起工作

小型生物技术公司,通常有学术合作伙伴,现在正在填补制药巨头留下的空白,而且,终于有了大量资金来支持创新开发项目。的CARB-X该计划于2016年年中成立,由美国提供资金卫生署和英国的威康信托基金会该公司预计将在五年内投资近5亿美元(约3.5亿英镑),加速开发至少20种针对最关键的耐药病原体的新产品——抗生素、诊断和疫苗。CARB-X的执行董事凯文·奥特森说:“现在还处于早期阶段,但我们已经投资了24个项目,涉及10个新的分子靶标。”“在我出生的那一年,发现了最后一种被批准用于治疗革兰氏阴性菌的新型抗生素(1962年),所以如果我们的一个项目最终获得批准,那将是我一生中抗生素研究领域最大的飞跃。”

0318CW -耐药细菌特征-肺炎克雷伯菌

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Eskape病原体肺炎克雷伯菌

英国抗微生物药物耐药性研究中心(AMR中心)成立于2016年,其目标与碳水化合物x类似,但要分散的资金要少得多。该组织计划在第一年投资600万美元,重点关注世卫组织的“关键”病原体。AMR中心执行董事彼得·杰克逊(Peter Jackson)说:“我们的目标是在可能的情况下投资与CARB-X一起的项目,我们进行了广泛的合作,但我们的投资组合之间存在差异。”“与碳水化合物- x不同,AMR中心有实验室,所以我们可以为小公司提供他们可能需要的设施,例如药物代谢和毒性测试,配方或体内研究。我们还可以在药物发现过程中稍晚一点介入,从先导优化到二期临床试验。”

这些和类似的举措正在帮助增加参与抗菌素研究的科学家数量,并有助于奥尼尔审查报告提出的两个进一步的基于研究的建议:“为早期和非商业研究[建立]一个全球创新基金”和“为促进对新药的投资和改进现有药物[提供]更好的激励措施”。令人鼓舞的是,抗生素的研发管道终于开始扩大,更多的新分子正处于早期阶段。

CARB-X和AMR中心还为他们资助的公司提供了建立网络和共享信息和资源的机会。这种公司间的合作正变得越来越普遍,特别是在预期经济回报很小的治疗领域,如传染病。数据共享的能力进一步促进了合作,抗生素研究现在可以受益于一个新的数据共享数字平台:皮尤慈善信托基金会的抗生素研究和知识共享平台(Spark)。它使用的技术合作药物研发是一家总部位于美国加州的国际软件公司。我们的平台,CDD-Vault该公司英国剑桥办公室的玛丽安娜·瓦切托(Mariana Vaschetto)说,该公司为药物发现提供了一个完整、安全的信息接口,公司及其学术合作者可以确切地以他们喜欢的方式和与谁共享数据。

历史悠久

很少有学术机构能像英国牛津大学(University of Oxford)那样在抗生素研究方面拥有如此悠久和富有成效的历史。霍华德·弗洛里分享了1945年诺贝尔医学奖1941年,第一位接受青霉素治疗的病人是一名脸上伤口感染的警察,他在伦敦的拉德克利夫医院接受治疗。这名警察最初反应良好,但在青霉素供应耗尽时死亡。在爱德华·亚伯拉罕和杰克·鲍德温的领导下,青霉素化学在牛津继续发展克里斯·斯科菲尔德.人们常常忘记,是同为牛津大学教授的多萝西·霍奇金赢得了她1964年诺贝尔奖不是因为她最著名的胰岛素分子结构(直到1969年才完全破译),而是因为两种更简单的结构:维生素B12和青霉素。

0318CW -耐药细菌特征-鲍曼不动杆菌

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Eskape病原体鲍曼不动杆菌

斯科菲尔德小组目前的工作重点是了解β -内酰胺酶的结构和机制,这些酶在许多细菌中进化出来,以对抗β -内酰胺抗生素。这些都能打破抗生素的环结构,使其失去作用,但它们使用两种不同的机制来做到这一点。市场上的β -内酰胺酶抑制剂,如克拉维酸(与抗生素阿莫西林结合形成augmentin)只抑制与丝氨酸蛋白酶机制相似的β -内酰胺酶。目前还没有针对另一类β -内酰胺酶的药物,这种酶与金属蛋白酶的基本作用机制相同,而且金属蛋白酶是唯一可以分解“最后的β -内酰胺”碳青霉烯类的酶。斯科菲尔德团队的博士后于尔根·布雷姆(Jurgen Brem)说:“我们正在寻找能抑制一种被称为NDM1的金属-内酰胺酶的化合物,这种酶在革兰氏阴性细菌中被发现,而革兰氏阴性细菌对几乎所有可用的抗生素都有抗药性。”“在欧盟的创新药物计划中,我们开发了一些非常有效的线索。“下一步将在动物模型中测试这些化合物。”

这所大学创办了许多成功的公司,其中一家,牛津药物设计,主要研究新型抗生素。该公司成立于2001年,最初名为Inhibox,旨在将化学家格雷厄姆·理查兹(Graham Richards)在计算机辅助药物设计方面的工作商业化。该公司最初是作为计算化学咨询公司运营的,随着名称的变更,它转向了抗生素研究。该公司首席执行长保罗•芬恩(Paul Finn)说:“我们已经加强了我们的基础化学信息技术,专门用于研究细菌渗透,并正在利用它设计抑制细菌tRNA合成酶的分子,从而阻止蛋白质合成。”

像细菌核糖体一样,细菌tRNA合酶与等效的哺乳动物酶有足够的不同,可以设计选择性抑制剂。它们并不是完全新颖的靶标,但唯一已上市的针对tRNA合酶的抗生素莫匹罗星代谢迅速,因此只能用于治疗皮肤感染。芬恩补充说:“我们最好的化合物可以抑制低纳摩尔效力的靶向合成酶,并杀死Eskape病原体。”“全身性感染的动物模型研究现已开始。”

老药,新把戏

针对一种适应症开发的药物有时可以用于另一种适应症。2010年至2013年间,一组科学家在悉尼科技大学在澳大利亚筛选了一个大型化合物库,包括已获许可的抗耐药药物金黄色葡萄球菌提取了一种有机金化合物,fda批准用于治疗关节炎。这个也许令人惊讶的发现导致了Auspherix这个名字是为了呼应澳大利亚,也是黄金的化学符号。该公司目前位于英国斯蒂夫尼奇,正在优化一系列基于中心有金原子的类似支架的化合物。这些药物可以杀死优先列表上的许多耐药细菌,而且,重要的是,已被证明可以破坏细菌的生物膜。这些细菌由黏糊糊的细胞外基质中的菌落组成,通常附着在表面;它们对大多数抗生素和人体免疫反应具有耐药性,因此很难根除。Auspherix首席执行长理查德•拉特(Richard Rutter)说:“我们已经确定了从发现到临床的路径,最初将专注于治疗复杂尿路感染的化合物。”“我们已经为我们的分子制定了临床开发路径,但我们仍然没有确定它们杀死细菌的确切机制。”

0318CW -耐药细菌特征-铜绿假单胞菌

来源:©Chris Malbon/Debut Art Ltd

铜绿假单胞菌

到目前为止,CARB-X已经向代表三大洲的六个国家的公司提供了资助:到目前为止,唯一一家亚洲公司在这个独家名单上Bugworks总部位于印度班加罗尔。预计中国将很快宣布对更多亚洲公司的投资。奥特森说,我们并不是专门寻找印度公司,而是寻找优秀的科学和开发潜力,而Bugworks符合所有条件。那里的科学家开发了一种新的“隐形”策略,可以绕过外排泵,防止抗生素从细菌细胞中喷射出来。Bugworks研发部总裁V. Balasubramanian说:“我们的策略包括选择一个特定的射流泵所针对的有效分子,并使用基于结构的方法设计与泵的结合,我们希望在2019年将我们的分子投入第一阶段试验。”

还有许多其他公司的临床前候选抗生素看起来至少和Bugworks、Auspherix和Oxford Drug Design开发的抗生素一样有前景。这些管道的第一阶段可能比过去几年都要充实,但前面也有陷阱。奥特森说:“据估计,70种处于早期开发阶段的化合物中只有一种能够获得许可。”拥有公私合营、“天使”或慈善基金的小公司可能会将某种分子引入早期临床试验,但后期的试验成本更高、更具挑战性,风险也更大。大多数人认为,默克(Merck)等保留抗生素部门的大型制药公司将在这里发挥重要作用,但它们仍需要收回成本。临床医生最需要的是只在紧急情况下使用的“最后手段药物”,但有哪家公司会投资数百万美元在一种销售前景如此有限的药物上?或许我们需要一种全新的资助机制:或许是为开发者提供一种极其慷慨的一次性现金奖励,使药物能够以成本价销售。类似的东西已经存在于经度奖中,用于准确、负担得起的细菌感染诊断测试。

那么,我们是不是离战胜抵抗又近了一步?引用诺贝尔奖得主美国分子生物学家约书亚·莱德伯格的话,“这取决于我们用我们的智慧来跟上[细菌]基因的步伐”。进入抗生素管道的新分子不再如此短缺,但这将需要我们所有的想象力和政治意愿——以及资金的进一步变化,将其增加到目前在癌症中所见的水平——以使足够的抗生素通过管道进入临床。所有这些都需要很多年。如果我们要赢得对抗抗生素耐药性的竞赛,我们就需要更加小心地使用我们现有的药物。

克莱尔·桑瑟姆,英国伦敦科普作家