有机溶剂占化学工业废物的很大一部分。克莱尔·桑瑟姆(Clare Sansom)着眼于减少或完全取代它们的努力

制药和精细化工行业存在废物问题。合成这些工业生产的复杂分子需要大量的原材料,其中大部分都被遗弃了。造成这种浪费的最大原因是进行有机合成时所用的溶剂。在任何有机反应中,溶剂约占总质量的80-90%,并占其产生的废物的80-85%。该行业依赖于溶剂型有机合成,但安全处理遗留下来的大量废溶剂是困难和昂贵的。

我们能做些什么呢?最简单的解决办法是重新设计合成,减少溶剂的使用。辉瑞公司通过改变生产工艺,成功地将其轰动一时的降脂剂立普妥的合成过程中产生的有机废物减少了65%。但这种药物的产量很大,所以剩下的35%——主要由甲醇和四氢呋喃两种溶剂组成——并非微不足道;这只是制药行业众多例子中的一个。那么其他的故事呢?那些故事远没有那么成功的地方呢?最近的一份有机合成溶剂指南将四氢呋喃列为“有问题或危险”。如果有一种完全不同的合成技术方法——一种完全不使用有机溶剂的方法——可以进行诸如关键的交叉耦合反应,在这种反应中,碳-碳键是在钯等过渡金属催化剂的帮助下形成的——那就更好了。

有机遗产

传统的合成方法已经进化和发展了几十年,但它并不是不可避免的。布鲁斯Lipshutz来自美国加州大学圣巴巴拉分校(University of California, Santa Barbara)的有机化学家,是那些开始跳出思维定式的人之一。“现代有机化学可以追溯到大约150年前,即19世纪中期,”他解释道。它的原理建立在石油工业刚刚起步的时代,当时人们还不担心有机溶剂等“令人兴奋的”新型碳氢化合物产品的可用性或毒性。“现在的世界已经大不相同了,有机废物是一个巨大的问题,而化学工业在很大程度上是由于它对这些溶剂的依赖。”

我们的研究小组是整个圣巴巴拉县最大的污染者——这让我感到羞愧

布鲁斯·利普舒茨,UCSB

在他作为有机合成化学家职业生涯的前25年里,利普舒茨使用溶剂的方式和他的前辈们一样,没有过多考虑溶剂的问题或替代品。大约10年前,他经历了一次对绿色化学的“大马士革式转变”,起因是一位健康和安全官员来找他谈论溶剂处理问题。他说,那位官员告诉我,我们的研究小组是整个圣巴巴拉县最大的污染者。这让我感到羞愧,于是改变了自己的做法。在过去的十年里,他一直在这样做,同时开发了一种可能被广泛应用的有机合成方法。

每一个计划进行合成的有机化学家都需要做出三个选择:反应所用的溶剂、催化剂和反应条件。利普舒茨对许多与传统方法相关的环境问题的解决方案,是通过回顾数百万年前的自然化学过程来实现的。酶催化发生在水中,在接近环境温度下,只用微量的过渡金属进行催化。

Lipshutz和他的同事开发了一种溶剂体系,允许许多常见的反应,包括交叉偶联,在“自然”条件下发生:在水中,在室温下,只有百万分之一的过渡金属催化剂。该体系由两亲性表面活性剂组成,可在水中自组装形成胶束,催化作用在胶束中发生。Lipshutz解释说:“只要表面活性剂的浓度高于临界胶束浓度,就会发生自组装。”“这是非常低的,通常是104M -而胶束溶液可以在室温下储存数月,随时可用。”

许多需要所有试剂溶解在亲脂溶剂中的有机反应可以在这些胶束内部发生,尽管表面活性剂必须谨慎选择,因为胶束的大小和形状是至关重要的。如果它们太小,大多数反应就无法完成;如果它们太大,就会形成不均匀的粒子,化学反应就会减慢。Lipshutz补充说:“我们正在研究一种‘金发姑娘’现象,在这种现象中,最有效的催化甜点发生在形成直径约45-60纳米的纳米微粒的表面活性剂上。”他的研究小组使用的表面活性剂,最常见的是TPGS-750-M和Nok,对环境无害——TPGS-750-M来源于维生素A——并形成直径在这个范围内的胶束。

表面活性剂化学结构设计

由维生素E衍生的两亲体在水中形成胶束,可作为有机反应的容器

化学家和监管机构通常使用所谓的e因子来衡量反应的可持续性,e因子的定义是反应产生的废物(不包括水)与所需产物的质量之比。在制药和精细化工行业常见的传统合成的典型e因子范围从低至5到100以上。相比之下,Lipshutz团队发表的合成结果几乎都是个位数。这些反应也往往是非常干净的,鉴于温和的反应条件,从而产生高产量。

扩大

但是,任何一种合成方法,无论多么创新,都不会对废溶剂的整体问题产生多大影响,如果它仍然停留在学术实验室中,只产生一小部分废物。使用胶束的水基合成只有在工业规模上能够高效和有利可图时才会对可持续发展做出重大贡献。虽然这种特殊的技术仍处于发展的早期阶段,但一家跨国制药公司的科学家们,Abbvie,正在探索将其用于合成潜在的药物分子。

德国路德维希港艾伯维中心的药物化学家Wilfried Braje解释道。“我们的工作始于2014年,当时我偶然看到了Lipshutz的研究,最后我们聘请了一名博士后来研究它是否适用于我们公司的需求。研究小组首先复制了已发表的合成方法,发现水基技术的产量至少与传统方法的产量一样高。反应在室温下很容易发生,有时甚至可以通过简单的再结晶来分离产物,这意味着不需要劳动密集型的柱层析。

Braje喜欢引用根岸偶联的例子,它涉及将有机卤化物与有机锌化合物偶联以形成碳-碳键。布拉杰说:“通常情况下,这种反应对水非常敏感:如果周围有水,它就会停止反应。”“这似乎违反直觉,认为它可能在水基胶束系统中起作用,但它确实有效。Braje补充说:“艾伯维使用的这种合成物和许多其他合成物都使用了一种良性的两亲性表面活性剂,首字母缩写为TPGS‐750‐M,最初来源于维生素e。TPGS‐750‐M是由Lipshutz团队专门设计的,适用于广泛的反应。”“即使不考虑浪费的减少,这种方法也为药物化学家在有机溶剂中失败的反应提供了额外的‘命中目标’。”

绿色化学中的胶束催化

来源:©英国皇家&#万博代理28595;门万博官网化学学会

艾伯维在许多合成中使用胶束催化,例如这种药物分子的专利途径

下一步是将这项技术从药物化学实验室中转移出来,并将其扩大到工艺化学中,从克级到至少公斤级。跨国制药公司的Fabrice Gallou和他的同事们诺华制药瑞士的一项研究最近发表了一篇论文,描述了在水基体系中使用“设计表面活性剂”TPGS‐750‐M和良性共溶剂的工艺规模的酰胺合成。1“加卢认为,一些广泛用于制药的合成可以在室温下大规模进行,同时通过这种方式缩短整体反应时间,”布拉杰评论道。

一个宝贵的问题

溶剂的浪费并不是Lipshutz, Braje和其他“绿色化学家”所关心的有机合成的唯一方面。通常用于偶联反应的催化剂是第二排过渡元素,最常见的是钯。元素的引用中甚至命名了该元素2010年诺贝尔化学奖,授予Richard Heck,根岸英一和铃木明“有机合成中钯催化交叉偶联”。它已经被证明是比任何其他过渡金属更有效的催化剂,但它的使用存在潜在的问题:它是罕见的,因此昂贵,并且它有毒性问题。水基合成法比有机溶剂合成法使用更少的钯,但不管用得多少,总有一天钯会被用完。

根岸耦合动图

英国布里斯托尔大学(University of Bristol)化学家罗宾•贝德福德(Robin Bedford)正在研究钯的替代品作为催化剂,重点是更便宜的第一排过渡元素,尤其是铁。他解释说,目前钯的现货价格每金衡盎司(31.103克)超过1,000美元(730英镑)。“很难为铁报价,但每金衡盎司可能不到一美分;相差超过5个数量级。“这本身就必须为探索铁作为替代品提供足够的激励,但也有毒性的角度。”贝德福德补充说:“如果你用钯催化剂合成一种药物,你必须绝对确保活性化合物中没有残留。”“除铁的监管要求远没有那么严格,因为它当然是相对无害的。”

铃木-宫浦耦合动图

贝德福德团队的大部分工作都与铃木-宫浦偶联有关。铃木-宫浦偶联是通过硼酸与有机卤化物连接形成碳-碳键,通常用于形成取代联芳基。这些都是重要的分子,但由于它们是扁平的,它们很难与大多数药物靶点的结合位点相匹配。贝德福德现在正在研究新的有机合成方法,这种方法不仅能很好地与铁基催化剂配合使用,而且能处理更广泛的反应物,开辟了化学空间的新领域,并使合成的产品具有更多样化的药物用途。贝德福德补充说:“一种使用廉价、容易获得的催化剂来产生更广泛的分子,而且有毒副产物很少的化学方法没有得到更广泛的应用,这似乎令人惊讶。”“这可能是因为钯长期以来一直是一种非常有效的催化剂,以至于化学家们不愿意考虑替代品。”

去离子

任何溶剂,甚至水,都不适合任何应用。许多在环境温度下或接近环境温度时呈液态的盐——所谓的“离子液体”——可以用作强力而良性的溶剂,以至于它们被标记为“绿色超级溶剂”。对这些材料的研究是在20世纪80年代由肯Seddon他的大部分职业生涯都在北爱尔兰的贝尔法斯特女王大学度过,并于2018年1月去世,享年67岁。汤姆Welton他现在是英国帝国理工学院理学院院长,曾在英国苏塞克斯大学与塞登一起攻读博士学位,并成为密切的合作伙伴。他回忆道:“当我还是学生的时候,这是一个很小、很模糊的领域。”“1985年,我参加了一所北约暑期学校,几乎全世界所有研究离子液体(当时被称为室温熔融固体)的人都在一起,你可以把它们都放在一个房间里。”

如今,离子液体领域已大不相同,每年都有数千篇论文发表,并有数项成功的工业应用。塞登的团队最著名的是开发了一种通过将天然气溶解在离子液体中来去除有毒汞的方法。威尔顿说:“汞在这些气体中只以微量的形式存在,但在大量气体中,你仍然会得到大量的汞。”汞是通过溶解在一种“超级溶剂”离子液体中从气体中捕获的,这种离子液体不会像其他强溶剂那样通过蒸发而污染大气。

然而,可以说,塞登对该领域最重要的贡献既不是基础研究,也不是应用研究,而是他在皇后学院建立的中心,大约在这些研究成为时尚之前的十年左右。多亏了他的影响女王大学离子液体实验室迅速成为研究和教育的卓越中心,吸引了资金和广泛的国际合作者网络,并接受学生和博士后进行短期培训。

20年前的今年保罗Anastas而且约翰•华纳发布了'绿色化学的12个原则如果要可持续地开发化学品、工艺和产品,就必须考虑到这一点。2这个列表显示了改变溶剂和催化剂会产生多大的影响。这里所描述的技术和技术将直接促进其中至少四个方面:减少浪费,开发危害更小的合成,使用更安全的溶剂和减少衍生物的使用。但“打勾”还不够,阿纳斯塔斯解释说,她现在是美国耶鲁大学绿色化学和绿色工程中心的主任,也是这些原则的开发者之一。他引用了科技企业家埃隆·马斯克(Elon Musk)的一句话:“我们不想做最好的绿色化学。我们会做最好的化学反应,它会碰巧是绿色的。“打破毕生研究的习惯,将有机溶剂和钯催化剂换成更可持续的,并在整个行业推广最佳实践,应该有助于实现这一崇高而广泛的目标。”

克莱尔·桑瑟姆,英国伦敦科普作家