克莱尔·桑瑟姆发现,这种已经被誉为奇迹的新疫苗技术可以保护我们免受其他疾病的侵害

去年11月9日,卫生记者娜塔莎·罗德经济学家,她的编辑收到了一条消息,当时她正在Zoom上开会——就像三月份以来的每一次会议一样。“我刚得到消息,辉瑞公司的疫苗有效率超过90%……这好吗?”娜塔莎在哪儿?她记得,听到这个消息她“目瞪口呆”。在一种毁灭性的流行病首次出现不到一年的时间里,研制出有效的疫苗,这不仅是一项了不起的成就,而且,用洛德的话来说,是一项“该死的惊人”的成就。疫苗及时地登上了经济学家不到一个月后,在英国考文垂的大学医院,90岁的玛格丽特·基南接受了第一次在临床试验之外接种的Covid-19疫苗。在临床上,目前没有多少疫苗能像这种疫苗一样有效:例如,大多数流感疫苗都难以达到50%的效力。英国伯明翰大学医院传染病顾问克里斯托弗·格林说:“世界卫生组织会接受有效率为50%或更低的新冠疫苗……即使对老年人也能达到90%以上的保护,这是一项巨大的成就。”

使这一成就更加引人注目的是,它使用了一种尚未在任何疾病的临床中得到证实的技术。Loder还记得在任何一种疫苗获得批准之前,他与英国牛津大学詹纳研究所所长、牛津-阿斯利康Covid疫苗开发小组成员Adrian Hill进行的一次早期讨论。希尔解释说,即使把这种信使rna产物称为疫苗,也“就像把你从未见过的汽车称为一辆车”。然而,更值得注意的是,这一发展为Covid以外的疾病带来了希望。辉瑞公司与德国生物技术公司BioNTech合作生产的新冠疫苗,可能是一系列针对广泛传染病(而不仅仅是病毒性疾病)的疫苗中的第一种。

生命的软件

许多关注这则新闻的人都知道,辉瑞疫苗的有效成分是信使RNA (mRNA)。美国Moderna公司开发了第二种新冠病毒mRNA疫苗,该公司总裁斯蒂芬·霍格将mRNA称为“生命软件”。在分子生物学著名的中心法则中,“DNA制造RNA制造蛋白质”,直接参与该途径的中间产物是mRNA。简单地说,当真核细胞需要某种特定的蛋白质时,染色体上编码该蛋白质的基因部分将被解开,从而合成蛋白质的mRNA蓝图。mRNA被化学修饰成成熟的形式并离开细胞核,在细胞核中它附着在核糖体上并形成蛋白质合成的模板。按照Hoge的类比,mRNA软件位于存储器(或DNA)和应用程序(或蛋白质)之间。

图为疫苗瓶

来源:基于©Getty Images

大多数疫苗的作用是将一种死的或灭活的病原体,或一种具有病原体特征的蛋白质,送入我们的细胞,这样我们的免疫系统在感染中再次遇到病原体时,就会“做好准备”,迅速做出反应。这些mRNA疫苗背后的基本原理包括为病毒刺突蛋白传递mRNA蓝图。刺突蛋白是修饰病毒表面的结节状糖蛋白,通过与细胞表面的受体结合来启动感染过程。一旦这种mRNA进入我们的细胞,它就会像其他mRNA一样被核糖体识别,核糖体会合成刺突蛋白的副本,反过来,刺突蛋白会被识别为“外来的”,并产生免疫反应。

如果mRNA疫苗在Sars-CoV-2病毒进入人类之前很久就没有开发出来,这一切都是不可能的。今天的疫苗研发人员的成功在很大程度上归功于美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)和卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)两组艰苦的基础研究。使用RNA作为疫苗或其他治疗剂的主要缺点之一是,核酸本身可以刺激强烈的免疫反应。Kariko和Weissman小组是第一个证明可以通过修改mRNA分子中的碱基来抑制这种情况的小组。在临床使用的Moderna和辉瑞疫苗中,所有的尿苷核苷都已被1-甲基伪尿苷取代。这种核苷天然存在于一些转移RNA分子中,它与尿苷的不同之处在于,它用碳-碳键取代氮-碳糖苷键,尿嘧啶环的一个氮原子被甲基化了。

9月9日,Weismann和Kariko被评为2021年突破奖的共同获奖者,分享了300万美元

到2011年,Kariko和Weissman小组已经找到了如何制造一种在人类细胞中安全的mRNA分子,但不知道如何将其运送到人类细胞中。信使RNA太大了,不能被细胞有效地吸收,而且它很容易被核糖核酸酶(RNases)分解。就在那一年,现在是宾夕法尼亚大学助理教授的诺伯特·帕迪(Norbert Pardi)加入了这个组织。他说:“我和卡塔林(Kariko)来自同一个匈牙利小镇,当我在匈牙利读本科时,她夏天去看妈妈时,我经常和她谈论科学。”“在我完成博士学位后,我选择加入她的团队,研究RNA疫苗,这并不奇怪。”

三年后,Pardi是一篇论文的第一作者,该论文展示了一种通过将mRNA分子包裹在脂质纳米颗粒中来解决传递问题的方法。脂质纳米颗粒最初被设计用于递送小干扰RNA (siRNA)分子,但这些分子同样适用于mRNA。帕迪说:“这些纳米颗粒有四种不同的脂质成分,包括离子化阳离子脂质。”“与许多传统脂质体不同,它们不与血液中的血清蛋白结合,毒性小得多,有助于细胞摄取mRNA分子。”“类似的纳米颗粒已被用于目前的新冠疫苗。9月9日,Weismann和Kariko被评为2021年突破奖的共同获奖者,这是世界上科学和数学领域最赚钱的奖项之一,他们分享了300万美元(230万英镑)。

疟疾的希望

Weissman小组最近对mRNA疫苗开发的综述发表在当前免疫学这意味着该公司在当前大流行之前报告的结果,以及在临床证明其技术的机会。他们描述的mRNA疫苗的临床前试验涉及啮齿动物疾病模型,他们指出,在人体试验中很难复制这些研究中发现的“通常显著的免疫原性”。

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然而,该小组最有前途的工作是在疟疾方面:这种疾病每年仍导致近50万人死亡,主要是五岁以下的儿童。唯一被批准的疟疾疫苗是Mosquirix,需要注射四针,而且疗效相对较低。韦斯曼和他的同事选择研究一种信使rna,这种信使rna编码一种表达在入侵期疟疾寄生虫外壳上的蛋白质。他们将一种稳定的形式封装在一种类似于新冠疫苗中使用的纳米颗粒中,并表明它在小鼠体内引起的免疫反应足够强,足以被标记为人体试验中“值得进一步研究的有力候选者”。

人们常说,“疫苗不能拯救生命,接种疫苗可以”。即使在新冠疫情刚开始的时候流感大流行,在任何更具传染性的变种出现之前,最好的估计表明,诱导全球群体免疫(因此,最终消除病毒)需要大约55亿人,约占总人口的70%接种疫苗。目前的估计要高得多:事实上,许多科学家认为,这种病毒现在还不能被消灭,而是会成为流行病,像季节性流感一样影响大部分接种疫苗的人群。Loder说:“我一听到这些功效数据,就意识到我们需要数十亿剂这种疫苗。”我知道这需要大规模的疫苗分发,这对任何医疗产品来说都是前所未有的。信使rna的不稳定性使后勤工作更具挑战性,这意味着这些疫苗必须保存在远低于0°C的温度下,直到它们可以使用。当辉瑞疫苗首次生产出来时,它的配方必须在-70度下储存oC。

寒冷的问题

即使你忽略政治层面,不言而喻的是,疫苗分发在穷国面临的后勤挑战要比富国大得多,在某种程度上,农村地区比城市地区大得多。牛津-阿斯利康疫苗使用了一种更传统的技术——一种转基因腺病毒载体,可以储存在普通疫苗冰箱中,是中低收入国家Covid疫苗接种规划的支柱。然而,一个需要提供数十亿疫苗的规划不能仅仅依赖于一种产品。到2021年8月,牛津-阿斯利康疫苗已经或正在全球176个国家和地区使用,但mRNA疫苗也不甘落后。辉瑞的疫苗在125个国家使用,Moderna的在72个国家使用;其中许多是中低收入国家。而在疫苗交付之前保持剂量稳定的挑战,要求将先进的冷链技术推广到以前从未知道需要这种技术的国家。

几十年来,疫苗接种运动一直受到冷链问题的困扰。世卫组织估计,由于冷链断裂,大约25%的液体疫苗无法使用,当然,这一问题在中低收入和中等收入国家尤其严重。

图为疫苗瓶

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如果一种疫苗不能在将要使用的国家生产——不幸的是,在中低收入国家几乎总是这样——该国的冷链开始于携带疫苗的飞机降落在一个有仓库和冷柜的机场时,这些仓库和冷柜可以保持在适当的温度。即使这样也可能是一个挑战,比如电力供应不可靠的情况下。之后可能会有多达10个不同的阶段,每个阶段都必须精确控制温度,然后才会被“最后一英里”送到当地健康中心,交给护士,最终送到居民的怀里。

英国伯明翰大学冷经济学教授托比·彼得斯(Toby Peters)说:“在最后一个阶段,疫苗被保存在一个高度绝缘的冷箱中,里面装满了干冰。”他补充说:“我们以前从来没有做过这样的事情:以如此快的速度和数量向中低收入国家如此多的地方运送如此脆弱、对储存要求如此高的疫苗。”

一旦冷链到位,它将彻底改变提供更多疫苗的商业模式

然而,建立冷链来运送Covid-19疫苗有一个关键好处:当疫苗接种计划完成时,它们不必被拆除。在零下70度的温度下储存疫苗的冰柜oC,可以保持在原位,它们不需要一直开着。当这些国家流行疾病的任何mRNA疫苗进入临床使用时,它们就会准备就绪,尽管很难提前预测任何mRNA构建物的稳定性,但在更低的温度下储存疫苗的需求是非常不可能的彼得斯说:“一旦冷链到位,它就完全改变了进一步提供疫苗或其他信使rna疗法的商业模式。”例如,如果疟疾疫苗能够成功地提供给中低收入国家的农村卫生中心,这可能会改变游戏规则。

非洲国家目前几乎所有的常规疫苗接种都是进口的,而且这也是目前Covid疫苗接种效果最差的地区:只有少数非洲人口完全接种了疫苗,而英国的这一比例超过65%。非洲国家依赖联合国的Covax计划提供疫苗,但由于供应问题,这一计划经常停滞不前。改善中低收入国家获得mRNA疫苗的关键一步,尤其是通过缩短和简化冷链,将是在离家更近的地方生产它们。

关于要求放弃新冠疫苗技术专利的僵局已经有很多文章了,但仅凭这些专利还不足以启动疫苗生产:疫苗工厂需要先进的设备和熟练的劳动力。世卫组织提议在南非建立一个技术转移中心,与当地公司合作,选择的疫苗平台是mRNA平台。然而,辉瑞和Moderna都没有表现出任何分享他们技术的兴趣。该中心可以与其他不太成熟的公司开发的mRNA疫苗一起工作,但需要更长的时间才能投入使用。如果没有这些已建立的合作伙伴,全非洲疫苗最早可能在2022年晚些时候开始逐步投入使用。

下一个挑战

如果Covax能在此期间填补空白,这样做值得吗?当然,但主要不是针对Covid疫苗。盖茨基金会向BioNTech等公司提供了数百万美元,用于开发针对更多中低收入国家流行疾病的基于mrna的疫苗。永远是乐观主义者,比尔·盖茨说《今日美国》2021年1月,他说“我们只需要摆弄大量的脂质纳米颗粒”,并预测在五年内,应该有可能以低成本制造出新的mRNA疫苗,而且从Sars-CoV-2基因组测序到那篇惊人的新闻稿,需要的时间甚至比10个月还要短。

下一个挑战

盖茨基金会向包括BioNTech在内的公司提供了数百万美元,用于开发针对低收入和中等收入国家更多流行疾病的基于mrna的疫苗。永远是乐观主义者,比尔·盖茨说《今日美国》2021年1月,他说“我们只需要摆弄大量的脂质纳米颗粒”,并预测在五年内,应该有可能以低成本制造出新的mRNA疫苗,而且从Sars-CoV-2基因组测序到那篇惊人的新闻稿,需要的时间甚至比10个月还要短。

Covid-19在世界各地造成的浩劫主要源于它的传染性;即使在未接种疫苗的人群中,它的平均死亡率也低于1%。狂犬病是一种病毒性疾病,正好处于谱系的另一端。人与人之间的传播几乎是未知的,这种疾病本身也很罕见,但已知只有14人在出现症状后幸存下来,而且没有疫苗可以提供持久的免疫力。

图为疫苗瓶

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狂犬病毒既是疫苗开发的一个重要目标,也是一个特别容易控制的目标,因为世界卫生组织精确定义了“可接受”免疫反应的最低水平。德国生物制药公司CureVac早在Sars-CovV-2病毒出现之前就开始测试基于其新型RNActive平台的狂犬病疫苗。这种方法使用了一种mRNA结构,不同寻常的是,它可以稳定核酸而不修改其核苷酸,而且疫苗被包裹在脂质纳米颗粒中,这与辉瑞和Moderna使用的纳米颗粒非常相似。CureVac的副总裁Lidia Oostvogels说:“这产生的免疫反应更接近于病原体产生的‘自然’反应,而不是碱基被改造后的反应。”

该公司最近公布了第一批人体试验结果,表明这种疫苗是安全的,并能产生强烈的免疫反应。Oostvogels补充说:“由于狂犬病总是致命的,我们有一个同质人群,没有天然免疫力,这使得疫苗更容易评估。”在大流行引起的暂停之后,狂犬病规划现在正在重新启动。她总结说:“如果这种疫苗获得临床使用许可,它不仅证明了我们的mRNA平台的原理,而且满足了重要的医疗需求。”

Covid-19大流行可能被证明是疫苗技术的巨大加速器

CPI在英国达林顿新建的RNA技术卓越中心的重大挑战负责人朱莉安娜·哈格蒂(Juliana Haggerty)认为,mRNA疫苗技术的下一个目标疾病将是一个更熟悉的疾病:流感。每年必须生产一种新的流感疫苗,以匹配流行的病毒株,而设计和开发每种疫苗所需的时间使得这一过程相当随机。一次漏检将导致疫苗和毒株之间的不匹配,疫苗无效,有时还会导致流感流行。哈格蒂解释说:“mRNA方法几乎可以“即插即用”,因此疫苗设计变得更快,整个过程可以更晚开始,因为对哪些毒株正在传播的了解更多,匹配的机会也更高。”下一次出现具有大流行潜力的病毒时,这种速度将更加重要,因为迟早都会出现这种情况。CPI生物制剂业务部门主管露西·福利(Lucy Foley)补充说:“我们的目标是在仅仅100天内完成‘从序列到武装’的过程,用Covid-19需要300天。”

这项技术不太可能像盖茨所希望的那样完全“填补(所有)缺失的疫苗”。然而,我们现在可以有把握地预测,它将填补一些重要的空白。格林说:“Covid-19大流行可能被证明是疫苗技术的伟大加速器,就像二战后的核电一样。”如果确实如此,最重要的进展可能是那些使用mRNA的研究。

克莱尔·桑瑟姆是一位生活在英国剑桥的科学作家