organocatalysis如何获得诺贝尔奖

“有人在恶作剧我们。我打赌你一千美元并不是真实的。我回到床上。

这是大卫·麦克米伦的回复本杰明的短信列表表示,瑞典皇家科学院刚刚打电话告诉他,两人获得了诺贝尔化学奖。但这不是一个恶作剧。像麦克米伦告诉诺贝尔基金会当天晚些时候,他的一千美元,但一个非常幸福的人!”

周三10月6日,列表,Mulheim马克斯普朗克研究所的化学家和普林斯顿大学的麦克米伦授予诺贝尔奖“非对称organocatalysis发展”。这样的影响他们的工作,许多人接近预期调用从瑞典来好几年了。

经常描述不对称催化的第三大支柱,organocatalysis合成化学家提供了另一种方式使手性分子,不依赖于过渡金属或酶。

列表和麦克米伦的成就的故事开始于1990年代末在加州,当研究人员开始自己的独立的学术生涯,在拉霍亚的斯克里普斯研究所和麦克米伦在加州大学伯克利分校。

早期

哈佛大学博士后项目完成后,麦克米伦已经厌倦了花费整天在手套箱与高空中,moisture-sensitive过渡金属催化剂。到达伯克利分校1998年,他的“大梦”是想出一个方法使用简单的催化反应,有机小分子,每个人都在他们的仓库。计划是设计一个分子可以存储和传输电子,几乎以相同的方式接受金属中心和捐赠在传统的催化循环。

”我知道这个想法绝对是我想去的地方,”麦克米兰说。”我不知道如何去做,这是问题!”一些徒劳的最初的努力之后,一个灯泡的时刻是当一个研究生,特里斯坦•兰伯特现在在纽约州康奈尔大学教授,我们——麦克米伦问一个简单的问题还原胺化反应的机制。

他解释说,关键是在一个iminium离子的形成,降低反应的能量势垒,麦克米伦意识到,这可能是他一直在寻找的现象。以下机制他草拟了兰伯特,麦克米伦起草了一份方案α之间的反应,β-unsaturated醛和环戊二烯。我认为这应该作为organocatalytic反应,”麦克米兰说。“我真的很兴奋。”

建立在旧的基础

麦克米伦涂鸦的时候在他的白板,列出计划独立研究生涯的第一次实验。博士毕业后在德国法兰克福歌德大学总合成,名单已经搬到斯克里普斯与理查德·勒纳和卡洛斯·巴尔巴斯III项目涉及催化抗体酶,可以促进各种不同的化学反应。

博士后期间,列表与x射线衍射科学家研究醛缩酶抗体,寻找这方面的线索他们如何工作。尽管当时可用的低分辨率图像,列表解释说,如果你仔细看,你可以看到,在酶的活性部位是一个氨基和一个酸性集团对其反应性至关重要。

作为独立的项目,我想与有机小分子的机械实现,和相关的化学催化醇醛反应。说,这是我的计划列表。所以我有这个想法,我勾勒出小分子有一个氨基和一个酸性组”。

知道名单的工作从1960年代末和1970年代Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Weichert反应脯氨酸,氨基酸催化作用的分子内醇醛的反应。这个过程可以用于合成类固醇分子,尽管那些早期的努力,几多次这些年来完全探索这个化学。

的事实是这是著名化学但是它并没有在技术范围内使用,“说列表。即使它被发现在工业,它从来没有真正成为一个过程,因为有大量的天然产品,他们可以使类固醇,”他解释说。

某种程度上这化学睡着了,在某种程度上。它曾偶尔到处和人思考机制,但不知何故,他们没有把它在一起,”他补充道。“我并不想贬低任何人的贡献——这只是对我来说,然后,有一个认识:也许这就是脯氨酸是如何工作的——这就像我们的催化抗体,你需要一个氨基和一个酸性组。”

只是如此美丽它必须是正确的

设置在实验室测试这个想法,怀疑列表看起来如此简单的东西可能真的忽视了这么多年。当我做第一个实验中,我有点紧张,我感到非常不安全,”他回忆说。'我没有和很多人说话,因为我有这种感觉,也许是一个天真的想法,所有其他化学家——聪明的化学家已经知道这是没有办法去工作。”

“我记得做第一个实验,这是我第一次独立实验:在proline-catalysed醇醛与para-nitrobenzaldehyde丙酮的反应。

列表希望脯氨酸会绑定到丙酮形成活性烯胺中间体,然后将推进与醛的反应。和一点点运气,脯氨酸的手性可以传授选择性反应,通过影响的方向醛的方法。

在每一步你需要酸或其共轭碱的形式,这是一个非常美丽的机制,”说。“只是如此美丽它必须是真实的,我的感受。如果列表的理论是正确的,应该转移到更多的基板和大量的不同反应。

第二天早上我参加了一个薄层色谱,我知道,哇,这是工作!”

一个有勇气的过程

东西落入地方列表,麦克米伦集团也在实验室看到激动人心的结果。在他认识白板,麦克米伦问他的一个博士生研究利用iminium离子催化的想法。

“我是第一个研究生七国集团——有一群人,“回忆里吉斯大学化学家凯特瑞阿伦特。”所以我是第一个在小组开始工作不对称organocatalysis。”

戴夫已经提出该项目使用手性胺形成iminium离子,这是可逆的,”她解释说。的手性iminium离子会加速Diels-Alder反应不对称。”

我只是被风吹走,甚至工作

麦克米伦记得当她报道第一次结果阿伦特似乎很失望。她用脯氨酸甲酯催化反应,但只有实现了对映体过量(ee)的50%——这意味着,尽管75%的产品形成一个对映体,剩下的25%形成相反的配置。

”我问“你的意思是- 50% ee,你为什么不认为这工作吗?“麦克米伦说。”,当时她只有一年级的研究生,她说,“不是我们想要90% ?”他回忆说。

“我只是被风吹走,甚至工作的东西,”麦克米兰说。”她回到她的办公桌,我走进我的办公室,开始跳上跳下。我记得那天晚上回家去和我妻子说:“我认为我们刚刚任期!”

麦克米伦列表一样,意识到看到任何反应的重要性。催化剂可以被修改来提高选择性。只要iminium离子概念工作,他们应该能够构建。

阿伦特的结果带来了困境麦克米伦的年轻团队。在10天内,他们有三个反应工作,但不对称控制还是低收入他们应该马上发布说明概念,或继续微调系统改善选择性?

”我们花了六个月开发催化剂ee范围得到它到90%,”麦克米兰说。“这是我一生中最难以置信的伤脑筋的6个月,等着看我们会挖——如果别人会这样做。”

这是一个非常有趣的时刻,因为我们一直在努力工作得到正确的催化剂

推高选择性的关键是如何控制iminium离子几何。我们让这些时髦的C₂对称的版本,在某些情况下得到了ee 90%以上,但他们不是真的一般,”麦克米兰说。”然后凯特瑞实际上提出了一个催化剂是[最终]。”

阿伦特测量一系列仲胺,并意识到,麦克米伦的C₂对称的催化剂特别是非常昂贵和困难。imidazolidinone的我有这个想法,所以我是在深夜,在雷达下,使这些,”她解释说。“第一imidazolidinone催化剂是由苯丙氨酸。它有这个苯基环,街区一脸Diels-Alder反应,这就是你得到的构型。

阿伦特和她第一个结果imidazolidinone催化剂晚了一天晚上,他们马上麦克米伦。“我记得她告诉我结果,我认为这是情感表达,是93%,那天晚上我们举行了一个聚会,”麦克米兰说。“这是真正伟大的。这是一个非常有趣的时刻,因为我们一直在努力工作得到正确的催化剂。

“这是令人难以置信的,这可能是我做过的最有趣的项目之一——发展中这种方法的催化剂,“阿伦特说,他后来在另一个研究小组完成她的博士学位,选择继续在伯克利当麦克米伦安置他的加州理工学院的。‘我爱数据,我爱提出的新结构,然后测试他们,看到结果,然后解释我们可以改变这个支架使它更多的活性和选择性。所以这是一个非常有趣,有趣的项目。”

奖和偏见

列表和麦克米伦和提交的手稿写了他们的发现美国化学学会杂志》上在一个月内。两篇文章,发表在2000年年初,诺贝尔委员会的决定将诺贝尔奖。令人惊讶的是,这些论文是列表的第一个和麦克米伦第二作为独立的研究人员。

但在最初的那些日子里,这两个并不总是得到最热烈的反应时展示了自己的研究成果。许多人怀疑这是否真的这样一个新的创新,如果这个概念可能认为可翻译麦克米伦和列表。

他们真的必须坚持尽管来自社区的那些有时非常不友好的反应

有很多不屑一顾的反应社区,”说努诺·Maulide在奥地利维也纳大学的化学家。他回忆起参加会谈名单和麦克米伦,观众反应嘲弄地年轻的暴发户声称发现了一个全新的催化领域。

我记得在第一年我的演讲后人们会取笑我,说:“我甚至不会叫脯氨酸的催化剂——这是一种sub-stoichiometric试剂最好!“‘评论列表。

他们真的必须对抗,Maulide说,曾在2009年和2013年之间Mulheim列表。他们真的必须坚持尽管有时非常不友好的反应从一个社区,(一)是非常保守和(b)看着这个,说“我的上帝,这是如此基本的和琐碎和简单,甚至本科学生理解它。它不能通用,它不能被强大的…”

超出了他们的第一次示威活动的选择性的烯胺和iminium离子催化剂,许多人——包括诺贝尔奖委员会——注意,列表和麦克米伦的主要贡献是在organocatalysis领域即可形成。虽然研究人员早些时候偶尔与有机催化剂,这些项目都很少,如果有的话,跟进。列表和麦克米伦——除了一些早期进入者,包括列表的前同事巴尔巴斯在不幸去世49岁在2014年继续发展新的催化剂,证明organocatalysis是一个广泛的概念,可以用在许多反应。作为进一步的论文发表显示organocatalysts被应用在一系列不同的场景中,Maulide指出,越来越多的人紧跟潮流的。

民主化的化学

基本上,这两大声明:这是一个一般的概念,这意味着每个人都可以做到这一点,”说曼努埃尔·范Gemmeren前列表的博士生,现在领导着一个研究小组在德国明斯特大学。”,每个人都真的意味着每个人都…这不是一个东西只能在美国常春藤大学。这是可以做到在任何实验室访问绝对基本的化学物质。”

他们表明,这些反应很容易:你不需要花哨的手套箱,你可以很容易地购买廉价的氨基酸

这是一个“民主化的时刻”,根据Maulide。通常我们的纪律非常精英,在某种意义上,如果你想做某些事情,你必须有一定的诀窍,你必须有一定的设备,你必须有一个特定的环境中,你需要有一定的训练,”他解释说。但这是一种化学,任何人,只要他们有溶剂,化学物质和搅拌棒,甚至都不需要干的事情,每个人都可以想“我想试试这个。”

对投手的不仅仅是化学,但它才是原作者的方式被证明是更普遍的,“催化研究员解释道克里斯汀·勒加拿大安大略省的约克大学的。这不是一些深奥的反应也许适用于一个类的天然产品,它是一个通用方法,可以广泛应用。我认为这就是他们的贡献的力量产生了很大影响。”

这是2000年麦克米伦的江淮论文“organocatalysis”一词首次出现——他此前曾表示他认为“点燃”了。这是真正吸引人的,当有人硬币一个特定的名字类型的催化,列表和麦克米伦很擅长做的,”勒说。“所以领域流行起来。他们表明,这些反应很容易:你不需要花哨的手套箱,你可以很容易地购买廉价的氨基酸。所以我认为真正的繁荣导致化学后初步结果。

繁荣与萧条ups

在十年内列表和麦克米伦的第一篇论文主题,每年超过1000篇论文被发表在organocatalysis的区域。在第一年,列表和麦克米伦应用他们广泛的化学反应,包括三分量的反应和催化瀑布。Organocatalysis总合成开始发现使用在各种各样的项目和领域很快吸引了兴趣的制药公司希望利用新的方法来构建复杂的生物活性分子。

许多其他著名的化学家发现新的、创造性的方式扩大organocatalysis的范围。有那些人,率先形成氢键供体thiourea-type催化剂(哈佛大学)埃里克·雅各布森和彼得在德国,称“van Gemmeren说。他还列出了卡尔·安加Jørgensen, Paolo Melchiorre Takahiko ijichi秋山,Masahiro田农,山本的Hisashi,弗兰克Glorius和托尔斯滕巴赫早期创新者的领域使用organocatalysis的一般概念和应用它一些完全不同的。“其实很多人介绍自己的催化剂,自己的行为模式,这是,我认为,对于这一领域的爆炸。”

早期是艰难和竞争非常激烈

随着越来越多化学家涉水进入主题,竞争是第一个发布一个新的反应或开发一个更好的催化剂成为激烈。早期甚至都有一些研究人员之间的纠纷和欺诈的指控。麦克米伦和列表的前沿领域,一场激烈的竞争出现在两组之间。

Maulide记得帮助组织一个会议,于2010年在Mulheim主持。“这是一个真正的organocatalysis谁是谁,每个人都在那里,”他说。我们都有点颤抖,想:列表之间的竞争和麦克米伦——这是怎么?他们都是去到那里,和列表实际上是主机-麦克米伦会如何?”

最后,麦克米伦是非常亲切的,Maulide说。“我在晚餐,后来他们都在饮料和啤酒…他们两个真的是明确而公开地在每个人面前,埋葬短柄小斧可能有。”

早期的艰难,竞争非常激烈。大卫,我们有一些重叠,说列表。但幸运的是,我们两个人意识到这些争论是多么的愚蠢——大约organocatalysis的某些方面,比如如何,或者谁是第一个在这个大局时,我们创建了一个新领域,是刺激、改变,甚至彻底改变,不对称合成。

做一个影响

尽管巨大的创新与非对称organocatalysis,一些批评者认为,它还没有完整的影响往往是预测。这可能仅仅是由于缓慢的速率制造业行业采用新策略。然而,列表指出,抗病毒药物用于治疗艾滋病毒是由使用organocatalysis,虽然麦克米伦指出,瑞士香水公司Firmenich使用organocatalysts在其生产的化合物称为“布鲁姆成分”。

”有很多organocatalytic反应和药物分子已经扩大到飞行员植物,和不同的原因——分子不是使诊所——它还未完全向世界制造业规模,”麦克米兰说。但有很多,这些过程组做了了不起的工作能够找出如何把这些催化剂营业额数字。”

也许最大的贡献organocatalysis在药物发现。许多学术界和制药公司的研究人员使用organocatalysis经常在设计新的生物活性分子测试。手性支架构建快速的organocatalyst可以仅仅是装饰与其他官能团屏幕提供一组不同的分子。

我有时认为诺贝尔奖几乎是太多的人

斯图亚特·康威合成化学家在英国牛津大学,相信最明显的证据organocatalysis的影响可以被发现在每一个化学系,包括在他自己的实验室。”我们感兴趣的生物活性分子生物学研究,但大部分我们所做的是使分子,”他解释说。我们每天都使用有机化学。现在有流程和涉及organocatalysis的反应,我们所做的。这只是正常的使用它。”

康威指出其他诺贝尔奖获得者ring-closing技术交换和钯交叉耦合反应也无处不在的工具,允许化学家可靠的例子做一些他们以前不能做的事情。我们使用麦克米伦的一些化学合成的糖和我们目前使用一些organocatalytic反应发展的一些生物活性脂质分子,”Conway说。再一次,我们只是来这不是特别思考“我们想使用organocatalysis”,我们只是做了最好的方法,这就是在文学。所以它有一个非常广泛的影响。

范Gemmeren指出,如果你搜索“organocatalysis”学术论文数据库(见上图),结果可能意味着领域的增长已经开始放缓。但它没有放缓,因为organocatalysis已变得不那么重要,”他说。但因为这个领域已经变得如此多样化,通常包含organocatalysis论文使用更专业的关键词来描述他们在做什么。”

换句话说,organocatalysis不是卖点。这些催化剂现在接受和广泛使用的说明了多远场两个多几十年。列表反映了这真的是所有的工作从学生、同事和竞争对手在全球各地的想法和建立在它相信诺贝尔委员会将今年的奖。

有时我认为诺贝尔奖几乎是太多的人。不仅因为在现实中我的实验室,但整个领域——所有这些人都很努力工作,非常有竞争力,非常积极,”他说。诺贝尔奖是一个荣誉也为字段。和每个人都贡献在过去的20年里也应该感到骄傲和感觉了。不仅仅是我和大卫。”

杰米杜兰尼是一个科学记者manbetx手机客户端3.0