智能生物材料能做到这点吗?

本杰明Almquist希望生物材料进入第四维度。Almquist的实验室,在英国伦敦帝国理工学院生物工程系,正在开发的材料动态交互与身体,促进伤口愈合。它只是一个地区的医疗需要,生物材料,可以应对生化信号的变化的环境可能会产生很大的不同病人的结果。

伤口修复就是一个例子。这个复杂的多步骤的过程涉及到的不同类型的细胞杀死感染,清除受损细胞,然后形成新的组织。过程有很多地方可以出轨,结果从慢性伤口无法愈合,过度瘢痕组织的形成。

今天的临床批准wound-promoting材料是被动的参与者在最好的情况下,如控释材料释放治疗货物在预定的速率。这些材料不实际上与伤口愈合期间发生了什么,”Almquist说。这是喜欢跳舞,有人改变音乐的节奏但你继续跳舞以原来的速度。

血糖控制比听起来要难

Almquist是越来越多的研究人员之一,寻求开发材料,在他们的脚趾更敏捷,适应不断变化的节奏发生复杂的生物过程。

糖高点

一些longest-sought智能生物材料设计自主维护健康的糖尿病患者的血糖水平,通过不断检测葡萄糖浓度和释放调整胰岛素剂量的反应。如果一个聪明、长寿但快速glucose-regulating材料可以开发,全球超过4亿人患有糖尿病可能直接受益。这项技术也成为智能材料的模型系统,动态释放任何药物来响应特定的生物信号。

Glucose-sensing insulin-releasing生物材料可能是简单的概念,但它被证明是高度技术挑战性的化学工作。的血糖控制是一个非常大的区域很多工作,但血糖控制比主意听起来复杂,“Almquist说。这一整天都不断发生,每一天,并且有足够敏感和快速反应。

1979年开发的第一个例子,基于glucose-binding植物蛋白被称为伴刀豆球蛋白(ConA)。的蛋白质被纳入一个多糖矩阵含有胰岛素。在自由面前葡萄糖,ConA-glucose绑定将引发ConA-polysaccharide矩阵的分解,释放胰岛素。

这个系统没有成功进入使用,主要是因为ConA蛋白质引发了接受者的免疫系统方面的反应,但这组大多数努力都遵循一般的蓝图。胰岛素是封装在某种形式的矩阵——通常是水凝胶和葡萄糖释放的化学识别事件。

水凝胶交联亲水的三维网络聚合物,吸收大量的水。他们是一个理想的构建活性生物材料生物相容性的空白画布。他们可以封装活细胞,他们可以封装不同的生物活性和生物疗法,包括蛋白质,因为他们提供了一个环境,保存蛋白质结构,”科尔说,砍伐森林,发展智能西雅图华盛顿大学的生物材料,我们。通过改变聚合物或cross-linkers聚合物网络稳定,他们可以释放货物在回应一个巨大范围的生物信号。

胰岛素的释放,一种策略是使用水凝胶崩溃或膨胀,以应对变化的pH值,并将葡萄糖氧化酶酶作为glucose-sensing组件。葡萄糖氧化酶变成葡糖酸糖,pH值下降引发胰岛素释放水凝胶。

应该是可能的(控制血糖水平)在人类使用微针系统规模

这些系统通常为有效的血糖控制过于缓慢,特别是在pH-buffered身体的环境。但另一个glucose-sensing一半,phenylboronic酸(PBA),看起来更适合实际hydrogel-based胰岛素释放在生理条件下。boronic酸和葡萄糖之间的交互是已知的近100年,“Akira松本说,生物材料工程师在日本东京医疗和牙科大学。PBA可逆结合葡萄糖的平衡反应,因此有潜力作为开关打开和关闭胰岛素释放。

松本是一个团队的一部分,在1990年代,演示了一个基于phenylboronic insulin-releasing水凝胶酸。在高葡萄糖浓度,PBA侧链以及丙烯酰胺水凝胶的两亲性聚合物骨干葡萄糖结合,形成一个带电,完全水化状态,释放胰岛素。随着葡萄糖浓度的下降,和越来越少的葡萄糖仍然绑定到PBA,水凝胶恢复到不带电的状态并开始脱水。当葡萄糖浓度达到目标水平,一个皮肤层形式迅速在水凝胶表面,2秒内关闭了胰岛素释放。

经过多年的工作,调整参数,如比丙烯酰胺PBA单位的骨干,团队开发了一个系统,在生理工作温度和pH值,并调整维持血糖浓度在正常水平。¹材料在动物模型中表现良好。我们的系统是善于控制每天的血糖波动,“松本说。我们有非常严重的反应,10秒的方式,并能维持这种性能一周。人们还没有这种技术,所以我们感到非常兴奋。”

使用导管和外部水库的水凝胶材料保持血糖水平控制在糖尿病小鼠3周。团队已经见过类似的成功的老鼠,老鼠体重的10倍。最近,松本公布的结果显示,与水凝胶涂层的微针贴可以控制血糖水平在老鼠一周。²“diffusion-based系统,挑战在于规模,增加设备的功率(对于较大的动物和人类)。我们必须增加表面积或浓度梯度,松本说。使用微针系统,它应该有可能为人类,”他补充道。团队的下一个目标是利用他们达到持续血糖控制的微针贴猪,有类似人类身体质量。

振奋人心的发展

杰森Burdick美国宾夕法尼亚大学的先驱之一治疗智能水凝胶研究的空间。第一代drug-releasing水凝胶,将聚合物如聚(阿尔法羟基酯)敏感的在生理条件下水解,只能发布一个封装治疗预制率。Burdick发达的水凝胶治疗释放率是动态的,根据特定的酶的水平。

的酶常常变化以应对疾病——例如,基质金属蛋白酶(MMPs)在很大程度上增加了在心脏病发作后组织,“Burdick说。作为这些protein-degrading酶水平升高导致永久损伤组织结构,有持续的研究,试图开发MMP抑制剂。但没有取得成功的人,因为不相干的副作用。

Burdick开发了一个更有针对性的策略。³我们的方法是设计水凝胶的交联水凝胶网络中由肽MMP的酶降解的反应,”他说。”这是一个“随需应变”的方法,增加酶水平与疾病将发布抑制剂阻止同一类的酶的活动。”

成功测试他们注射后按需MMP-targeting水凝胶在猪模型的心脏病,Burdick和他的同事们开始剥离公司Prohibix,翻译技术的生物医学应用程序。我们追求心脏应用程序,以及其他疾病,“Burdick说。我们希望它可以转化为诊所。”

一个合乎逻辑的方法

大量的触发器除了MMP正在探索。的光很有趣,因为有伟大的控制,当你介绍光,“Burdick说。有伟大的工作在photo-responsive水凝胶材料等组织克丽丝蒂Anseth科罗拉多大学,安德烈斯加西亚(乔治亚理工大学)和其他允许光触发物质变化。交联剂,将昊图公司-nitrobenzyl酯酯键与近紫外线辐照时的经历photoscission 365海里。另外,裂开的二硫化交联剂可以将债券,减少条件下常与疾病。

在西雅图,砍伐森林和他的团队正在将所有这些触发器纳入相同的水凝胶,建立生物材料,利用可编程的布尔逻辑甚至施加更严格的控制和水凝胶的货物被释放的时候。⁴

我们可以独立和顺序控制释放他们

我们意识到大部分的提示人们使用这些物质反应,诱导释放治疗“本地”的方式,是非常独特的,”说,砍伐森林的行为。独特的触发越少,机会越大材料的脱靶效应,和降低的机会通过临床试验。我们想,我们可以想出一个generalisable策略需要不仅仅是其中的一个线索出现,但两个吗?砍伐森林说。即使这些线索分别不super-specific给定的位置,也许他们的结合将是更具体的比他们中的任何一个。

逻辑门启用这个multi-cue敏感性,砍伐森林。水凝胶交联剂,劈开在回应一个提示——比如MMP的酶——是有效功能是的门。如果一个MMP-sensitive组连接在系列二硫酚组,所以如果劈开交联坏了,交联行为作为一个或门。如果MMP敏感组和二硫酚组并行连接,在循环结构,要求两组被打破交联,这是一个和门。

砍伐森林的集团已出现一些非常有趣的工作,“Almquist说。他们具有布尔逻辑功能的材料可以采用多个刺激,给你不同的输出基于刺激是什么。”

虽然逻辑门的想法并非完全史无前例,砍伐森林已经系统地制造和测试所有可能的逻辑门组合。大跳我们试图让它完全模块化的,”他说。我们没有发展一个方案,但一组设计标准,如果你跟随他们,你可以用在任何降解联系,并获得材料,对任何输入的不同组合。

针对癌症,例如,砍伐森林和他的团队开发的材料,只有释放的基质金属蛋白酶治疗货物和化学还原环境中,这两个是肿瘤的特征。我们利用要求这两个线索引出交付治疗局部杀死肿瘤细胞。

最近,该团队已经开发出他们的逻辑门multi-cue概念产生一个单一的水凝胶,其中包含三个不同的蛋白质疗法,每个发布的一组不同的预定程序的线索。⁵这是完整的蛋白质,网站修改这些连接器我们可以独立和顺序控制释放他们。的团队目前正在测试这些材料的伤口愈合,有顺序的想法释放蛋白质反应线索自然在伤口恢复的不同阶段。

到目前为止,球队一直在使用easily-characterised宏观凝胶,对细胞培养测试。我们一直致力于制定这些逻辑降解系统nanogel配方,可以通过IV管理管理。的团队可以进行小鼠体内的验证策略的研究。

伤口愈合

光可以提供精确的外部控制智能水凝胶矩阵,但它有一些明显的局限性。砍伐森林是展望红移化学反应,降低开发连接器敏感波长的光可以穿透进一步进入身体。“电气工程方面也有创新的东西,光遗传学的社区,使用光纤来实现某些波长的光在某些时刻,”他说。即便如此,光研究可能有用,但不是一般适用于医学使用。现实地讲,当我们思考试图让这种材料在人类治疗相关性,我们认为光只是一个模型的输入。我们正试图摆脱材料使用身体深处。

帝国,Almquist也想办法摆脱外生触发光等,并利用更自然的暗示身体已经使用编排复杂的过程,如伤口愈合。我们看起来自然系统,看看它们功能,看看我们是否可以概括一些行为,“Almquist说。

Almquist已经开发出一种系统,响应一个物理线索。⁶在伤口愈合过程中,一个叫TGF-b生长因子得到了随着新一边撑住组织脚手架称为细胞外基质(ECM)。“这脚手架是柔软的,但在伤口愈合的过程中变得硬,硬,“Almquist说。细胞被称为myofibroblasts拉动ECM变硬。一旦足够硬,myofibroblasts可以抓住蛋白笼TGF-ß裹着,释放和激活生长因子。这设置前馈回路,告诉细胞做这个矩阵改造做得更多,”Almquist说。承包ECM关闭伤口。

使用牵引力量释放生长因子是一个独特的线索发现只有在伤口愈合,所以一个独特的触发智能生物材料可以用来帮助推动它。诀窍以这种方式利用牵引力量是使用短化学合成单股DNA寡核苷酸适配子,Almquist显示。这些可以通过调优,通过定向进化技术,折叠成特定的三维形状绑定到一个目标底物。“当他们折叠可以放入蛋白质绑定的口袋里。但是如果你拉直了他们失去他们所有的亲和力,Almquist说。

研究小组开发了一系列寡核苷酸适配子,承认不同的生长因子,和固定的一端各适体胶原蛋白基质。,他们连cell-adhesive肽,靶细胞类型可以承认,并且拉。细胞应用牵引力量时,适配子解开及其生长因子货物被释放了。研究小组称他们的发明牵引力激活有效载荷(陷阱)。

这是设计系统的第一个例子,它使用牵引力量释放治疗,“Almquist说。我们显示如果你改变适体的处理只有某些细胞识别,您可以使不同的细胞可以释放不同的蛋白质。的团队正在寻找方法使用陷阱开始直接细胞行为。有时间课程在伤口愈合,某些细胞到达和离开。现在我们可以设计材料,增加或减少一点时间,这些信号将被激活时正确的细胞存在。

合成结构,不仅是cell-binding陷阱可以改变。他们可以被锚定到许多不同的衬底材料。我们看待事物像3 d打印技术,空间模式在三维空间中不同的陷阱,有不同的分子。通过控制不仅时间但空间生长因子释放,打印矩阵可以直接细胞在某些地区。

一种可能性是,陷阱可以用来帮助协调不同的免疫细胞类型的来来往往,伤口修复的不同阶段的关键。有很多兴趣如何使用免疫系统调节创伤修复,“Almquist说。“如果你看看再生生物体如蝾螈,他们总是有免疫细胞进行这个过程。通过诱导某些免疫细胞类型早些时候到达或离开更快,它可能开始形状伤口修复,减少疤痕。

最初,能够影响免疫细胞抵达和起飞时伤口修复将是一个有用的研究工具详细了解伤口愈合过程,以及它如何可能的形状。和任何见解,来自这个工作应该直接翻译成临床使用。基础平台的动机之一寡核苷酸适配子是有临床批准寡核苷酸适配子,所以有一个途径,一个生态系统,使这些,让他们到诊所,“Almquist说。

进入第四维度,设计这些动态系统可以回复一个时间与一个组织——这似乎是下一代的生物材料,“Almquist说。

詹姆斯·米切尔乌鸦是一个基于科学作家在墨尔本,澳大利亚