疫苗佐剂:“隐藏的帮手

疫苗预防每年数以百万计的死亡和疾病,但他们常常被忽视的一个重要组成部分——佐剂。这些新闻免疫系统对随行居住或采取适当行动削弱了入侵者的疫苗。现在,努力专注于新型冠状病毒疫苗(Sars-CoV-2,导致呼吸道疾病Covid-19),并选择合适的辅助可能是至关重要的(见下面的框)。

这并非易事。专家说,长在低处的水果在疫苗研发已经一去不复返了。病原体,没有疫苗是复杂的,具有挑战性的有机体,需要新的复杂的佐剂的帮助。已经取得了进展,以大片带状疱疹疫苗Shingrix发布2017年和疟疾疫苗Mosquirix推出在2019年,两个支撑佐剂。

佐剂有真正起飞过去10到15年,”说约翰Tregoning病毒学家在英国伦敦帝国理工学院。“他们有定性和定量效应——总额增加免疫反应,一些改变形状的免疫反应。“佐剂虽然有着惊人的长——如果寂寞——的历史。第一个是铝盐(明矾),在1932年引入人类疫苗。这些出现在铝污染物的船只,但提高了免疫反应的意外收获。当他们开始制作疫苗真的干净,效果往往消失,”说马克科尔斯在英国,牛津大学的免疫学家。

明矾现在很难得到许可

值得注意的是,明矾是唯一的人类疫苗佐剂的许可了约70年。它刺激抗体生产和今天在大约30疫苗,包括那些对乙型肝炎、脊髓灰质炎和肺炎球菌。但我们仍然不知道正是明矾是如何工作的。

明矾现在很难得到许可,”沃尔夫冈•莱特纳说领导辅助研究programmre马里兰州美国国家卫生研究院的。但很容易进入疫苗现在考虑到巨大的安全数据库。“大约30亿剂量的明矾在疫苗接种。长期的安全记录是明矾的原因之一是唯一的辅助了这么长时间。另一个是我们了解了疾病的进展缓慢保护启动,”说乔治Mutwiri疫苗科学家大学的萨斯喀彻温省,加拿大。

明矾不是必需的,但是,在活病毒疫苗如麻疹、腮腺炎和风疹。这些感染有关的免疫系统投入运营。在过去你病原体,灭活或减毒,你有抗原和佐剂杀害或减毒病原体的一部分,“莱特纳说。今天的疫苗往往依赖于重组蛋白散装在细胞系统。“现代疫苗学重点是合成疫苗,科学家们确定一个特定部分的病原体产生免疫反应,”克里斯·福克斯解释说,领导最近关闭辅助制定传染病研究所在西雅图,我们。

佐剂欺骗你的身体考虑有感染

这些合成片段需要援助之手。我们现在必须重建自然,老式的疫苗,但在更多的控制和深思熟虑的方式,在我们地区的病原体和一些immune-stimulators,“莱特纳说。科尔斯所说:“佐剂欺骗你的身体思维有一个感染和激活的细胞。“位移指示器分子细菌或病毒入侵他们的靶子。“自然有外国实体进行标识的系统。说佐剂是为了模拟系统,娜塔莉侍者,首席执行官Bioaster在里昂,法国研究所。

通过基因工程疫苗抗原的纯度有缺点,例如在百日咳疫苗,或百日咳。百日咳疫苗最初是在1920年代开发,和几十年来全细胞疫苗被证明是非常有效的。然而,许多人接受有经验的副作用,如肿胀或发烧。它在很大程度上取代了在高收入国家安全蛋白质百日咳疫苗配方明矾,首先在1990年代。

明矾增加抗体反应目标细胞外代理(2型免疫反应,TH2)说的关键破伤风和小儿麻痹症,但是它不善于诱导细胞免疫,召集专家T细胞对抗细菌和病毒细胞内(TH1反应)。结果是新疫苗预防百日咳,但并不能阻止一个人感染,通过呼吸道传染细菌。百日咳疫苗的保护,这就是为什么现在我们有百日咳疫情,”Tregoning解释道。其保护快速减弱。

这并不是说不如新疫苗。利用重组蛋白可以简化和提高可制造性疫苗抗原的规模,降低成本,提高可预测性。百日咳疫苗可能需要的是一个更好的辅助,一个触发器的一种辅助T细胞(th1)启动身体瞄准敌人驻留在细胞内。

很难得到

研究人员试图开发艾滋病毒和疟疾疫苗在1980年代,但一个障碍是,明矾没有刺激足够的细胞免疫应答。寻找新的免疫调节剂。重要的新佐剂被发现在这个时候:解毒的沙门氏菌毒素,mono-phospholipid (MPL);detergent-like分子QS21;和具体的CpG的细菌的DNA序列。葛兰素史克公司率先与这些新佐剂混合明矾和系统地测试它们的有效性。

批准AS04是一个巨大的突破

2009年,美国食品和药物管理第一次批准的疫苗佐剂,不是明矾——结合MPL吸附到氢氧化铝或磷酸铝,称为AS04葛兰素史克。莱特纳说,这是一个巨大的突破。发现了一个巨大的帮助在1990年代的toll样受体(通常),帮助打开先天免疫系统。MPL发现门闩到地,触发响应对病毒感染(所谓TH1-biased响应)。MPL起源于1970年代,当Montana-based生物技术改良一个内毒素脂多糖,显示疫苗发展的缓慢。

AS04成为Ceravix的关键部分,葛兰素史克的人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗,在2009年批准了。结合佐剂诱导免疫记忆细胞,提供持久的保护。Ceravix目标致癌的HPV病毒株16和18,但是覆盖其它HPV毒株,因为辅助,侍者说。最初的内毒素的沙门氏菌由化学家来减少MPL reactogenic修改,同时触发一个足够强大的免疫反应,并尽量减少炎症。

精心制定脂质体-一个球形囊泡与几何形状和大小类似于一种病毒——是辅助开发人员的另一个策略。佐剂的配方更重要比其他医药产品,因为你想要的目标并激活适当的细胞,”狐狸说。裁剪的反应尤为重要与复杂的病原体潜伏,像肺结核、或生命阶段之间切换,这样的疟疾,但这是一个可怕的障碍。“我们还没有看到好的疫苗寄生虫病,”福克斯。

一个平庸的通过添加适当的佐剂疫苗明显改善

尽管大量的精力和金钱指向疟原虫疫苗,恶性疟原虫。经过近三十年中,葛兰素史克公司去年开始推出其Mosquirix疫苗在三个非洲国家,来防止每年至少有360000儿童直到2022年。它还没有获得市场批准,有一些担忧其安全性和耐久性。一个关键的组成部分这一突破性的RTS, S疫苗(Mosquirix),然而,是一个辅助由葛兰素史克——AS01。这是一个平庸的疫苗,但显著提高通过添加适当的辅助,“莱特纳说。

Mosquirix,葛兰素史克AS01 MPL和QS-21脂质体。QS-21是一个不寻常的成分:一个乙酰化皂素从南美soap树的树皮,Quillaja saponaria,首先用于兽医疫苗。QS-21结合MPL引起抗体和t细胞反应。的价值AS01带状疱疹疫苗佐剂是清楚的。这种痛苦的疾病发生随着人们年龄的增长或成为免疫抑制,因为当t细胞记忆下降,水痘病毒(水痘带状疱疹)复活。葛兰素史克的Shingrix疫苗包含AS01和在2017年被批准;这是超过90%。

Zostavax,另一种疫苗是基于一种减毒病毒和剂量给老人给儿童水痘是10倍。‘你会认为会刺激免疫反应的最好办法,”侍者说。它减少了带状疱疹的风险51%在60 - 80岁,但是80岁以上的保护就会降至18%。重组抗原+ AS01 Shingrix佐剂,然而,提供97%保护50 - 70岁,80岁以上和90%以上。‘这是一个情况佐剂能够产生保护,即使是一个减毒病原体不能管理,”侍者说,领导葛兰素史克的辅助研发了许多年。Shingrix, 2017年推出,是预测在2019年销售额超过£10亿。

结核病我们没有进一步比在1880年代

AS01佐剂也是包含在葛兰素史克候选结核病疫苗,这是据报道,防止肺部疾病至少三年。每年约有1000万人从结核病患病,但是唯一许可的疫苗(BCG)已经存在了近一个世纪。它是由弱毒株牛结核分枝杆菌这是非常有效的孩子在成人但不佳。人们正在努力做出更好的结核和疟疾疫苗,还有许多正在进行的临床试验,”科尔斯说。但对结核病我们没有进一步比我们在1880年代。福克斯说目前尚不清楚什么是需要一个有效的疫苗,但细胞免疫在防止结核病起着很大的作用,”,因此我们需要新的佐剂”。

葛兰素史克的结核病疫苗AS01显示了承诺,但也存在担忧。有带状疱疹疫苗供应短缺,这是一个高利润的疫苗,”狐狸说。“世界上有足够的供应同样的[AS01]像结核和疟疾疫苗佐剂,想必利润率薄得多的地方。的一群史坦顿血清研究所(SSI)在丹麦也开发结核病疫苗,利用专业的IC-31佐剂疫苗公司Valneva组成的肽和合成DNA。

丹麦集团还开发了自己的“阳离子辅助制定”平台。这包括一个带正电的脂质体和脂类的合成类似物肺结核膜,有或没有其他免疫刺激器。似乎未来的佐剂将继续结合多个成分。例如Mutwiri集团已经开发了一个辅助聚合物组成的三重组合,DNA序列和肽。肽调用注射部位的免疫细胞,DNA刺激强烈的TH1抗体反应和聚合物TH2细胞反应。

通用流感疫苗

世界卫生组织估计每年有3 - 5个百万严重的流感病例,与老年人死亡风险最大的。但流感疫苗不工作在旧的,作为我们的免疫反应会随着年龄的增长而减少。补偿的一种方法是添加佐剂提高响应。一个疫苗开发老年人(Fluad)包括辅助MF59,基于水乳剂的角鲨烯油。另一种方法是包含四倍的高剂量疫苗抗原作为普通流感疫苗。

佐剂可以让你得到更多剂量的疫苗供应

角鲨烯,丹尼斯·克里斯滕森说,领导SSI辅助研究,类似于信号的细胞损伤和吸引了巨噬细胞和其他免疫细胞注射部位。葛兰素史克公司还开发了AS03, emulsion-based辅助组成的角鲨烯和维生素E,导致标记抗体反应,用于大流行性流感疫苗,Pandemrix。大流行性流感爆发的一个重大挑战是不可能赚到足够的抗原,但佐剂可以拯救。佐剂让你逃脱很多更少的抗原和得到更多剂量的疫苗供应,”莱特纳说。

一些新型佐剂似乎刺激更好的应对新流感病毒株,这最终可能允许所有新疫苗预防。我们学院的一大重点是支持一个真正的通用流感疫苗的发展,一个有效的跨多个年,“莱特纳说。这需要抗原设计、佐剂,指导免疫系统一部分的病毒菌株在不同年份之间高度保守的。NIH公共资助者中是不寻常的,它故意基金辅助开发和吸引了疫苗研究者的赞美。

另一个辅助策略是使用核苷酸,看外国引发身体。序列unmethylated胞嘧啶鸟嘌呤(CpG)紧随其后由我们的免疫系统被认为是不寻常的,由抗原递呈细胞”挑选出来,然后进行TLR9识别在这些细胞。这反过来引发一连串的促炎细胞因子,导致antibody-secreting B细胞和T细胞反应。

美国在2018年批准了一项乙肝疫苗(Heplisav)是第一个使用短DNA序列作为辅助。由Dynavax技术,开发这种疫苗提供了95%的保护,优于现有的疫苗Engerix-B,同时要求两个,而不是三个镜头。合成CpG序列被证明是TLR9识别的有力刺激器。美国国立卫生研究院资助一群在阿德莱德的弗林德斯大学,澳大利亚,,电脑筛选DNA序列发现那些模仿细菌的DNA,这是测试在流感疫苗。莱特纳预计更多的疫苗使用的寡核苷酸序列,量身定做,这样他们在不同的免疫细胞有不同的影响。“你可以通过使用不同的CpG调整响应序列,“莱特纳说。

葛兰素史克公司优势

是不可能忽视GSK在辅助开发的主导地位。该公司承认早期佐剂的重要性。在2005年以3亿美元收购Corixa访问辅助MPL, GSK疫苗使用的管道。侍者回忆说,其他公司采取了不同的路径。”默克了DNA疫苗的路线;赛诺菲去活的疫苗,”她说。”那是因为葛兰素史克公司是第一家做重组抗原疫苗,乙肝病毒,这是理解,它将需要一个辅助。

小公司很难发展,大规模生产和分发疫苗。某些佐剂是由小实体,然后被大公司收购葛兰素史克等的莱特纳说。美国国立卫生研究院旨在鼓励佐剂的管道,因为过渡实验室诊所在疫苗市场是一个极其缓慢的过程,在那里接受安全风险几乎是零。

佐剂不是产品本身。他们批准的疫苗。尽管如此,GSK展示佐剂作为一个平台技术,用一个(ASO1)证明大片带状疱疹疫苗的关键,在其frontrunning疟疾疫苗和一个有前途的结核病疫苗。辅助开发感兴趣的大型制药公司,和较小的生物技术,试图赶上葛兰素史克。轰动一时的带状疱疹疫苗证明,佐剂的发展可以促进有效和非常有利可图的新产品的开发。

安东尼是一个基于科学作家王在都柏林,爱尔兰