环境友好的设计

在过去的几十年里，不断有论文发表，记录了在我们的水道中存在的药物及其代谢物的混合物。例如，2016年，美国地质调查局(US Geological Survey)报告称，在美国东部采样的59条河流中，人类使用的药品无处不在。¹研究小组寻找了108种药物并降解，在每个位点都发现了至少一种。混合污染是常态:样本中发现的药物中位数为6种，最大值为45种。

在我们的溪流和河流中发现的大多数药物都是由消费者排出的(一些是生产场所的排放物)。德国环境署2014年的一份报告指出，传统的污水处理并不能完全去除药物，一些药物的效率从20%到80%不等。

一段时间以来，人们已经知道药物残留，如避孕药和药物残留抗抑郁药，会影响环境中的动物。即使浓度远低于治疗水平，长期接触药物也已被证明对水生物种有不良影响，如破坏生殖系统和抑制领土侵略。这些生态影响也对人类健康有潜在影响，例如废水中存在的抗生素可能会鼓励耐抗生素细菌繁殖。

人们也越来越担心，这些微污染物可能会进入我们的身体，以及这些污染物可能会对健康产生什么影响。利用废水灌溉作物是一个潜在的问题;作为一种保护饮用水供应的方法，这种做法越来越受欢迎。2016年以色列的一项研究表明，抗惊厥药物卡马西平存在于这种水中，然后存在于用这种水灌溉的蔬菜中，最后存在于购买这些蔬菜的消费者中。²

饮用水是感染人类的另一个潜在途径;关于饮用水中药物的发生，目前还很少有全面、系统的研究。尽管水在进入我们的水龙头之前会被再次处理——世界卫生组织在2011年的一份报告中令人欣慰地指出，已测量到的药物的最低治疗剂量明显高于自来水中的水平——但人们仍然担心，对于一部分人群来说，长期接触混合药物残留可能意味着什么。共识是，安全总比后悔好，废水和淡水中的药物残留都应该尽可能减少。

实现这一目标的途径之一是在污水处理中增加额外的步骤，在水进入水道之前将其清洗干净。这是瑞士正在努力的方向，现在废水处理厂需要采取措施去除80%的微污染物，包括药物残留和个人护理产品。

一些人认为，更好的废水处理是错误的重点。“没有先进的水处理技术可以去除所有化合物，”他解释道克劳斯kummer领军他是德国Leuphana大学(Lüneburg)的环境化学家。他还担心一种主要的去除微污染物的过程——使用氧化剂，如臭氧或紫外线——可能会意外地使情况变得更糟。Kümmerer警告说，它们的使用产生了一系列我们知之甚少的分子;它们可能具有新的、意想不到的毒性。同样显而易见的是，世界上许多国家都缺乏基本的水处理设施，而世界上许多国家却无力负担10亿英镑的水处理厂。

任何高级水处理都不能去除所有化合物

克劳斯Kümmerer, Leuphana大学，德国

故意不稳定

相反，Kümmerer主张一种新的方法:在环境中生物降解的药物。故意设计药物分子使其分解的想法是违反直觉的:稳定的化合物通常被认为是最好的。

让化合物在所有情况下都保持稳定是错误的目标，Kümmerer说。他并不是唯一持这种观点的人。“我们对稳定性有监管要求，不幸的是，一旦药物进入环境，这就成了一个问题。”监管机构正在努力解决这个问题，尽管不是有意为之。约翰•华纳的联合创始人。华纳巴布科克绿色化学研究所在美国威尔明顿。

Kümmerer和Warner都在寻求他们认为有助于开启生物降解药物时代的研究策略。通过这项工作，Kümmerer探索了市场上已有的100多种药物的生物降解性。他说，我们测试过的药物中有超过15%可以生物降解。然而，这些都不是专门为这样做而设计的:这是一个令人高兴的意外。

Kümmerer还发现了一些历史性的案例，药物分子被调整，目的是提高效率或减少副作用，但无意中也提高了生物降解性。例如，2000年，他报告说，位于海德堡的德国抗癌研究中心努力重组抗癌药物异环磷酰胺，以增加其在肠道中的吸收并减少副作用，无意中也使其可生物降解。^3.

2015年，Kümmerer和他的同事制定了他们有意设计可生物降解药物的策略。⁴同一团队发表的一项概念验证研究发现，β -受体阻滞剂普萘洛尔采用非选择性光解方法重新设计。⁵这种分子首先用紫外光产生的高能羟基自由基炸开，产生了各种各样的衍生物。然后，他们确定了其中哪些既在环境上可生物降解，又仍然拥有被认为是药物阻断目标受体所必需的部分。通过测试他们的毒理学证书，参赛者的范围进一步缩小。所有合适的候选分子都是普萘洛尔的羟基化衍生物，这与将电子捐赠部分(如羟基)附着在芳香环上通常会增加分子的生物降解性的观点一致。一项试验证实了成功的候选药物的药效。Kümmerer的团队还重新设计了另外两种β -受体阻滞剂:阿替洛尔和美托洛尔。

Kümmerer将这种在药物发现过程的早期将生物降解性构建到先导化合物中的方法描述为“良性设计”。但他表示，这对制药行业来说很难接受。2006年，在英国伦敦的一次会议上，他描述了业界对他的态度:“嘿，他是个疯子。”开发一种新药已经够难了，而且还不需要稳定性。

他要求他们做的事情并不容易实现。Kümmerer解释说，是什么使更可生物降解的活性药物成分并不总是显而易见的，但有一些经验法则。“例如，应该避免高度分支的碳链。线性碳链在自然界中很常见，细菌会将其分解。”

他的研究小组试图收集具体证据，向业界证明良性设计是可能的，并取得了一些成功。Kümmerer表示，他计划为一种环丙沙星类抗生素的新型活性化合物申请专利。Kümmerer说:“我们在电脑上设计了它，然后合成了它，结果表明这种分子既活跃又可生物降解。”由于对抗生素耐药性的担忧，解决环境中抗生素问题的必要性得到了额外的推动，因为污水处理厂和活性药物成分(api)生产设施的流出物是已知的抗生素耐药细菌的热点。德国联邦环境基金会(German Federal environmental Foundation)的环境化学家马克斯•亨佩尔(Max Hempel)指出，大约80%的原料药生产在印度或中国，那里的水处理标准太低。亨佩尔赞扬Kümmerer在开发一种更环保的抗生素环丙沙星替代品方面所做的工作。然而，他并不幻想这项工作预示着一场绿色药物革命的开始。亨佩尔说:“目前，开发一种对环境无害的药物对制药行业没有好处。”我们需要一些激励措施。

开发良性药物对工业没有好处。我们需要一些激励措施。

Max Hempel，德国联邦环境基金会

暂时的关系

与此同时，华纳公司开发了一种替代可生物降解药物的策略。他说，现在化学家们一般都在试图制造类似弗兰肯斯坦的分子。“分子的一部分具有溶解性，一部分控制药物活性，一部分控制溶解。我们把这些碎片拼在一起，创造出完美的分子，”华纳解释道。但还有另一种方法:使用非共价衍生物。

你不是制造一个完美的分子，而是将活性成分与第二个分子配对，使其具有你想要的额外性能。这一思路已被证明能够改善某些药物的溶解度和水稳定性，而不损失药物活性。⁶

华纳希望制药行业使用这种联合化合物方法来开发在体内稳定，但在排泄时分解成对环境无害的成分的药物。“你发现了一种有用的候选药物，但它很容易分解，所以没人想要它。但如果你使用非共价衍生化来暂时稳定它的药片形式，那么它就有保质期。一旦进入环境，它就会回到不稳定状态。”这就是我的愿景:鱼与熊掌兼得。

这一想法已经在农业化学品领域获得了支持。拜耳拥有一项专利，可以使用非共价衍生化来降低杀菌剂的水溶性——减少所需量并防止过量径流到水道中。“你需要化学物质来保护作物，但如果它进入水道和饮用水，人们就会变得暴躁，”华纳说。“非共价衍生物将首先出现在农业领域。这更像是一种激励。一旦使用非共价衍生物在环境中分解在农业中得到证明，他相信这个概念可以移植到制药领域。

华纳承认，目前制药公司开发可降解药物的动力不大。他还意识到，将单分子药物设计成不稳定的可能会让消费者或监管机构感到恐惧。但是，他认为，这些结合化合物——由氢键、离子力、范德华力和π - π相互作用结合——在环境中引发降解，可以让人放心。

我们应该停止测量水中的残留物，并开始采取行动。

克劳斯Kümmerer, Leuphana大学，德国

推

但如何鼓励制药行业开发可生物降解药物仍然是一个挑战。Kümmerer表示，一种想法是延长这类药物的专利时间。“大多数钱是在专利生命周期结束时赚到的，所以我们可以同意延长专利或快速授权，这将对行业产生巨大的激励作用。”“在瑞典，医生可以根据药物的环保程度来选择药物。Kümmerer表示，更广泛地采用这种做法还可以提供所需的财务激励，推动企业朝着正确的方向前进。

他还支持使用大棒。目前，必须对兽医产品的环境影响进行评估，结果不佳可能导致批准受阻。Kümmerer表示，监管机构还应考虑以环境为由禁止人类药物。其他人不同意大棒政策。亨佩尔说:“我无法想象我们会因为环境原因而限制人类用药。”华纳也认为这是一个过于沉重的惩罚:“现在我们不能制定一项关闭制药业的规定。我们只是没有足够的这些化合物(具有触发生物降解性)。他说，化学家们需要首先制造技术，然后才能考虑制定法规。

这并不是说人类药物对环境的影响目前被完全忽视了:它们不是。欧盟和美国都要求在上市前进行环境风险评估。但这一程序的目的是确保任何可能的缓解措施得到实施，而不是考虑阻止新药获得的想法。

华纳和Kümmerer都注意到，他们的想法最近得到了更多的接受，部分原因是人们对他们试图解决的问题的认识有所提高。“药物污染水现在是一个世界性的问题，”Kümmerer说。他说:“我有更多的要求去大型制药公司，引进(良性设计的)概念。”与此同时，华纳表示，他乐观地认为，他的合作化合物可以为在患者身上发挥作用的可生物降解药物指明道路。

双方都渴望看到更多的人致力于开发生物可降解药物。华纳说，微污染物问题的规模现在开始被广泛接受，但仍然没有足够多的人致力于解决方案。Kümmerer对此表示赞同:“我们应该停止测量水中的残留物，并开始采取行动。”