HIV mRNA疫苗的试验开始

美国的志愿者最近接受了一种新型艾滋病疫苗的第一批实验剂量。使用Moderna的mRNA平台，该疫苗是与国际艾滋病疫苗倡议组织(IAVI)合作开发的。虽然研制成功疫苗仍需大量的研发，但mRNA的速度和灵活性可能会加速这一过程。

这种新策略首先依赖于一种高度工程化的蛋白质来触发免疫系统B细胞产生特殊的广泛中和抗体。“我们需要诱导抗体与HIV峰值结合，并防止它与人类目标细胞结合，”他说威廉Schief他开发了这种疫苗的蛋白抗原(eOD-GT8 60mer)。

虽然Sars-CoV-2有数十种刺突蛋白变体，但每个感染艾滋病毒的人都有更多版本的艾滋病毒表面蛋白。以前的疫苗无法应对艾滋病毒的这种极端可变性。Schief解释说:“我们需要设计一种抗体，能够中和大量不同的HIV峰值，所以它们必须能够结合到变化不大的峰值斑块上。”

目前已有五项针对艾滋病病毒的疗效试验，只有一项取得了一定的成功。我们离研制出艾滋病疫苗还差得远

目前还没有疫苗能诱导出广泛中和的抗体。然而，在一些罕见的患者身上发现了它们，这些患者产生了针对多种不同HIV病毒株的抗体。“它们是非常专业的动物，”他说丹尼斯·伯顿他是斯克里普斯的一位免疫学家，并没有直接参与这种抗原的研究。“你需要精心设计的蛋白质来激活它们，甚至启动这个过程。”

结果早期的试验， IAVIG001依靠蛋白质和佐剂来增强免疫反应。去年，酋长给出了结果在97%的试验对象中，这种蛋白质启动了正确B细胞的产生。希夫说:“它的工作是触发naïve具有正确基因的B细胞，这些细胞有可能发展成广泛中和抗体。”

新IAVIG002试验试图评估mRNA疫苗是否可以启动相同的前体B细胞。“在接种疫苗后大约两周，我们将探查腋下的淋巴结并去除一些细胞，”他说Jeffrey Bethony他是乔治华盛顿大学的免疫学家，乔治华盛顿大学是参与该试验的四个美国大学之一。“然后我们可以仔细看看我们是否刺激了生殖细胞B细胞。”

我们还需要一段时间来优化我们认为可以预防艾滋病毒的疫苗

在斯克里普斯开发的eoD-GT8蛋白由大约150个氨基酸组成，来自于GP120HIV表面蛋白。为了稳定，它经过了大量的设计，并发生了突变，与正确的B细胞结合。它被融合到一种蛋白质上，这种蛋白质自我组装成纳米颗粒，在其表面排列着60份eoD0-GT8。IAVIG002试验还将评估增强抗原在B细胞成熟时刺激它们向正确方向发展的能力，从而产生所需的广泛中和抗体。

至关重要的是，需要进一步开发能够进一步刺激这种抗体发展的免疫原。这些药物将在人化小鼠身上进行测试，然后在人体上进行试验。这项第一阶段试验应该被视为通向全新艾滋病毒疫苗战略的漫长道路上的一小步。

胜利不易

大约50年前，当艾滋病毒被发现时，人们最初对疫苗持乐观态度。“在80年代，人们认为这很容易。只要诱导抗体，我们就有了艾滋病疫苗，”伯顿回忆道。“但后来人们意识到这种病毒是多么多变。“人们的注意力转向中和抗体，直到该领域的幻想破灭，开始关注诱导T细胞的疫苗。”“但他们都失败了，”伯顿回忆道，“人们的注意力又回到了广泛中和抗体上。他补充说，人们已经达成共识，这是HIV疫苗最重要的诱导成分。

疫苗甚至不能忍受一点点的感染，这是一个非常非常高的门槛

然而，另一次失败发生在去年，当时强生公司的疫苗试验Imbokodo在南非被停止未能显示足够的保护预防艾滋病毒感染。实验疫苗由腺病毒载体和四种花叶免疫原组成。“针对艾滋病病毒已经进行了五次疗效试验，只有一次取得了一定的成功，”他说Dagna Laufer他是IAVI临床开发负责人。“我们离研制出艾滋病疫苗还差得远。”

尽管如此，她对启动前体B细胞，然后传递精心开发的抗原，以刺激广泛中和抗体的新策略充满希望。然后它会阻断所有HIV结合受体的变体。劳弗强调说:“这是一种与以往完全不同的方法。”“我们没有采取经验主义的方法，也没有说让我们看看这是否有效，而是回到了起点，研究如何开发出合适的细胞(用于广泛中和抗体)。”

目前还没有进入第二阶段临床试验的计划。相反，这一策略需要反复试验，从动物实验中吸取经验教训，并推进到未来的试验中。“我们需要一段时间来优化我们认为可以预防艾滋病毒的疫苗，”Schief证实。“第一个分水岭将是证明我们可以诱导至少一种高水平的中和抗体。”他希望在10年内，或者从现在开始的5到7年内实现这一目标。

Moderna的mRNA平台有可能加快这一过程。劳弗说:“我们认为这将使我们能够快速通过这个反复试验的过程。”制造重组蛋白需要一年或更长时间。伯顿说:“RNA更快、更便宜，也是一个更灵活的平台。”

最终，Schief说，中和抗体应该在接触后不久就能阻止几乎所有的HIV颗粒。但一种成功的疫苗可能还需要诱导杀伤T细胞，这种细胞可以杀死任何被HIV感染的细胞。Schief解释说:“整个领域都在试图设计一种至少包含这两种成分的疫苗。”“两层保护。”

尽管Covid-19疫苗已被证明在阻止严重疾病方面取得了成功，但它们仍然允许病毒感染人类的事实意味着它们对艾滋病毒将完全失效。“受感染的细胞将艾滋病毒纳入基因组，成为制造更多艾滋病毒的永久性工厂，”席夫解释说。“这种疫苗甚至不能耐受一点点的感染，这是一个非常、非常高的标准。伯顿也认同这一点。他说:“你需要大量的抗体，你需要保持这些抗体的水平。”他说，没有犯错的余地。