当智利中部的森林下雨时，可以看到肥皂泡沫在裸露的部分形成Quillaja saponaria肥皂树是一种常绿植物，在那里生长茂盛。智利人称它为“quillay”树，意思是“清洗”，因为它的树皮富含被称为皂苷的天然表面活性剂。传统上，这些皂苷在食品和饮料工业中被用作发泡剂和乳化剂。但自2017年以来，皂树皮树有了一个新角色:供应佐剂-疫苗的隐形帮手
这些免疫增强化合物对于依赖于微生物蛋白亚基的疫苗至关重要，而不是使用活病原体、病毒载体或mRNA的疫苗。佐剂比单独的疫苗能刺激更强的免疫反应，从而提高整体免疫力。在目前正在开发或使用的辅助材料中，Quillaja皂苷正逐渐成为最有效的药物之一。基于皂素的佐剂是诺瓦瓦克斯公司新冠病毒候选疫苗的一部分，葛兰素史克公司的重磅带状疱疹疫苗，突破性的疟疾疫苗和一个有希望的疫苗候选用于结核病的药物。这些成功正促使企业确保肥皂皮的供应，这引发了人们对这种树的可持续性的质疑，而另一些企业则希望利用合成皂苷提供的机会。
新兴佐剂
皂素作为佐剂在兽药中使用了近一个世纪，但几十年来只有一种佐剂——明矾——被批准用于人类疫苗。2017年出现了突破FDA批准了Shingrix；这种高效的带状疱疹疫苗包括一种称为AS01的GSK佐剂，这是一种基于脂质体的配方，含有单磷酸脂质a (MLA -一种a的衍生物)沙门氏菌细胞壁分子)和一种皂苷，QS-21。MLA和QS-21协同作用诱导强抗体和辅助T细胞反应。
免疫学家说:“开发佐剂并不容易，因为系统中有很多变量，很难确定每种成分的作用。埃吉尔留置权他说，GSK正从多年来在佐剂领域的投资中获得回报。AS01能更好地刺激一线(先天)免疫细胞，促进更好的T细胞反应，尤其是与明矾相比。T细胞对隐藏在我们细胞中的病原体特别有用，比如疟疾和结核病。Shingrix在2020年的销售额达到20亿英镑据报道认为未来五年，它的销量可能会翻一番。
这是一个漫长的道路，从孤立Quillaja在2017年AS01的批准中，QS-21被确定为最有希望的潜在佐剂，在此期间FDA对新的佐剂保持警惕。“从最初的发现到第一种商业产品花了20年的时间，”美国公司Desert King的佐剂部门负责人Damian Hiley说。该公司提供用于生产佐剂的大部分皂皮。
QS-21成本背后的驱动因素是[净化]昂贵
达米安·希利，沙漠之王
以及QS-21，其他Quillaja皂苷QS-7、QS-17、QS-18和QS-19也表现出免疫刺激作用。它们的作用机制尚不清楚，但它们在结构上有相似之处:三萜核心，装饰着碳水化合物和脂肪酸。QS-21具有从三萜一侧延伸出的分支三糖和从另一侧延伸出的线性四糖。另一种皂苷马丁泰勒“不同之处在于它们是如何用糖和脂肪酸来装饰的”。直到最近，马丁还是Adjuvance技术这是内布拉斯加州林肯市的一家公司生产的合成QS-21。
GSK的生产过程使用从沙漠之王获得的树枝树皮来制作热茶，然后提取和纯化特定的馏分，以获得QS-21。每克售价10万美元(8.1万英镑)，根据一项估计该公司为人类提供约2万剂疫苗。这在很大程度上是因为将QS-21提纯到98%左右的成本，Hiley承认:“QS-21成本背后的驱动因素不是原材料短缺，而是色谱昂贵。他估计，每剂QS-21疫苗的价格为3-4美元，而Shingrix的价格可以达到300美元。但是对于公共卫生疫苗来说是非常具有挑战性的葛兰素史克公司的疟疾疫苗．
Novavax疫苗中的佐剂Matrix-M采用其他佐剂Quillaja皂苷-它尤其富含QS-7和QS-17。沙漠王在智利投资800万美元新建了一个工厂，生产Matrix-M和QS21前体。Hiley估计，由于Matrix-M佐剂的纯度较低，其成本比QS-21低一个数量级。基质- m也存在于疟疾疫苗中艾德里安·希尔的实验室牛津大学去年报道二期试验结果令人乐观．诺瓦瓦克斯公司表示，其生产和供应网络每年可支持20亿剂含有Matrix-M的Covid-19疫苗。FDA的一个顾问委员会推荐Covid-19 Novavax疫苗紧急使用授权。
当我们朝着安全亚单位疫苗的方向发展时，我们需要佐剂。明矾是不够的
沃尔夫冈·莱特纳，国家过敏和传染病研究所
FDA在2017年批准Shingrix是一个飞跃。希利回忆说:“这真的打开了人们对皂苷的兴趣的闸门。”在过去的五年中，Desert King将皂角皂苷佐剂的产量从几十公斤增加到几千公斤，佐剂目前占其业务的65%，从仅仅十分之一上升。不断增长的需求引发了人们对可持续发展的担忧Quillaja树皮佐剂。尽管如此，希利还是很乐观;Quillaja树并不罕见。“我们收获的树可能有10到20年的树龄。“它们很大，有很多树枝，”希利说。佐剂原料的产量很低，在不太可能出现短缺的情况下，“我们将优先考虑药品生产。”
通往QS-21的新路径
其他人则押注于QS-21的变种。“QS-21来自于树皮的内层，实际上只在树龄10年或以上的树木中才会集中，”仍在佐佐公司董事会任职的马丁说。这对供应构成了非常严重的限制。
我们认为我们可以使公共卫生疫苗更容易获得，例如疟疾或结核病疫苗
马丁泰勒
佐剂公司由癌症疫苗先驱于2009年创立菲尔·利文斯顿美国纪念斯隆凯特林癌症中心的一位药物化学家大卫杜松子酒．佐剂公司的QS-21仍然依赖皂皮作为原料——它的方法是水解Quillaja将树皮混合物浓缩至三萜核心，其浓度比QS-21高100倍，然后添加脂肪链和改性线性糖。
Martin说，分支三糖被省略了，因为它对佐剂效果的贡献很小，但对QS-21耐受性问题的影响很大。“QS-21会溶解细胞膜，我们认为这是导致其局部不耐受的重要原因，”马丁说。它们还取代了一个容易水解的酯键，使其更加稳定。该化合物被命名为TQL-1055。
马丁说:“如果你给一只老鼠注射QS-21，即使是10毫克的剂量，它也会在第二或第三天减掉大约50%的体重。”“我们认为这可以转化为与QS-21相关的发烧、不适和流感样症状。”他补充说，TQL-1055并不会导致这种体重减轻。该公司报告了第一阶段的安全试验去年8月，TQL-1055与商业百日咳疫苗一起接种。
佐剂观点认为，利用食品和饮料中使用的皂苷，使他们在产量方面具有巨大优势，使他们能够打开疫苗的水龙头。仍在公司董事会任职的马丁说，我们认为我们可以让公众更容易获得公共卫生疫苗，比如疟疾或结核病疫苗。
与此同时，英国约翰英纳斯中心的一个研究小组正在探索烟草植物是否可以生产皂甙如QS-21作为替代品Quillaja树皮。沙漠之王开始了Quillaja2010年种植，2016年种植富含QS-21的无性系种植，并计划于2023年开始提取。而且还有很多其他的佐剂，沃尔夫冈莱特纳说，佐剂的主管国家过敏和传染病研究所．“自然界中有大量QS-21的替代品，以及QS-21的替代来源等着我们去发现。”剩下的是通过配方或广泛的构效关系研究来解决皂苷的反应原性。”
由于我们对先天免疫系统的了解有了巨大的进步，新的佐剂现在也更有可能出现。Lien说:“在过去的20年里，出版物呈爆炸式增长。”“从历史上看，许多疫苗都能产生抗体，但除了细胞内感染之外，这通常是不够的。”我们需要T细胞来攻击感染细胞。“特定的T细胞亚型或局部T细胞反应是针对某些病原体寻找的，这是含有皂角素的佐剂可能有助于解决的问题。
“随着我们朝着安全亚单位疫苗的方向发展，我们需要佐剂。明矾是解决不了问题的。新型佐剂有巨大的发展机会。”
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