25岁天然产物结构用分子低温电镜校正

美国的研究人员将基因组挖掘与一种低温电子显微镜相结合，发现了新的天然产物及其结构——甚至纠正了25年前首次分离的天然产物的结构。该技术速度更快，克服了核磁共振(NMR)和x射线晶体学等其他方法的局限性，因此它可以促进药物和农用化学品的发现。

天然产物——来自活生物体的化合物——提供了大量有效和选择性的分子，可以跟上耐药性的步伐。尽管基因组学和合成生物学取得了进步，但它们的发现速度却在下降。这在很大程度上是因为由于数量不足和晶体太小，用传统的方法(如核磁共振波谱和x射线衍射)很难确定它们的结构。

在2018年,何西阿书纳尔逊加州大学洛杉矶分校的研究人员和他的同事采用微晶电子衍射(microED)低温电子显微镜(cryo-EM)的一种2017年获得诺贝尔奖的生物分子成像技术。MicroED最初是在2013年开发的，用于确定蛋白质结构，但纳尔逊表示，它可以通过向样品发射电子束来收集衍射图案，从而研究少量的纳米晶材料。与常规的透射电子显微镜(TEM)相比，微ed的分辨率要小得多——TEM的分辨率限制在0.2nm左右。

现在，Nelson的团队已经将microED与基因组挖掘结合起来——用计算机搜索基因组数据库来预测有希望的天然化合物——以加速天然产物的发现和它们的结构阐明。虽然用其他方法可能需要几周或几个月的时间，但尼尔森的团队发现了一种新的天然产物青霉菌并在两小时内获得其结构。

研究人员还发现了负责产生鱼素的基因，这是一种25年前首次从另一种真菌中分离出来的天然产物。这使他们能够找到它的生物合成途径并修改它的结构，以前它有模糊的立体化学。

“这是使用微ed来阐明天然产物结构的力量的一个优雅的演示，”评论说保罗比赛他在英国布里斯托尔大学研究天然产物。“确定复杂天然产物的结构是出了名的具有挑战性，因为它们通常具有复杂的化学结构，其中通常包含大量的手性中心，”他补充说。

尼尔森的同事说:“我们希望研究界能把它作为一种标准技术，就像核磁共振和质谱一样，用于小分子结构解析的工作流程。易唐。

Race说:“我毫不怀疑，这项技术将在天然产物领域得到更广泛的应用——它在加速化学结构解析过程方面具有巨大的潜力。”然而，他认为使用低温电镜仪器收集数据可能是一个障碍。

Race还指出，结构解析只是天然产物发现难题的一部分。“只有将互补的分子、遗传、生化和计算方法结合使用，这种方法的主要好处才会实现。”