更大的更多样化的DNA-encoded库可能由于新工具
美国化学家设计了一种方法,适用于palladium-catalysed C (sp3)- h激活DNA-tethered分子。它提供了一种方法来生成DNA-encoded库与惊人的化学复杂性和多样性从相对简单的起始原料,为药物发现化学家创造新的可能性。
药物发现项目通常关注发现小分子,可以选择性地绑定到特定的靶蛋白。这是一个具有挑战性的任务,涉及测试数百万,有时数十亿,分子在尽可能少的实验。科学家可以跟踪大量分子通过附加一个独特的DNA序列,每种药物的候选人,DNA碱基对的特定的顺序作为条形码识别每一个分子。由此产生的标记化合物称为DNA-encoded库的集合。DNA-encoded图书馆近年来加速药物发现项目,使铅化合物的快速识别。然而,的一个关键障碍DNA-encoded图书馆用户的脸是创建药物类化合物存在的DNA。
形成碳碳键是一个药物研发化学家的必需品。近年来,碳氢键活化的方法已经成为一个越来越有吸引力耦合以碳为基础的碎片。碳氢键活化通常使用一个过渡金属原子分裂一个惰性碳氢键;它创造了使有机分子丰富的sp的新方法3自然,候选药物有利的特性。[的]碳氢键是一个无处不在的化学键在分子和他们非常强大。打破这个键打开新的途径使分子,说Jin-Quan余斯克里普斯研究所的。
DNA-encoded图书馆和碳氢键活化技术得到越来越多的关注在科学界近年来,所以它可能看起来奇怪,没有人结合这些技术。然而,使用碳氢键活化functionalise DNA分子必然会呈现三大挑战:首先,DNA的解决方案必须包含水、溶剂通常与碳氢键活化不兼容的协议。其次,在已知DNA核苷酸抑制过渡金属催化剂用于碳氢键活化。第三,DNA-bound底物的浓度大约是100倍低于通常用在有机反应。于集团开始合并两个尽管这些障碍。这些技术的组合允许快速创建和开发分子多样性在药物发现的背景下,尽管我必须承认,对我们来说这也是一个有趣的挑战,”Yu说。
通过仔细的优化条件,这组曾开发出类似的反应,Yu的团队发现了一个系统,使用钯催化剂,银源和一个基地执行碳氢键活化反应在一个广泛的DNA-bound芳基碘化和heteroaryl。dna基质是耦合的羧酸和酮代理人,含有大量活性官能团有关。此方法的主要好处之一是,它介绍了三维sp3字符到DNA-encoded库中。这一步,团队使用手性氨基酸作为基质,通常连接到环丙烷和环丁烷环,都是成功的药物化合物的共同特征。澳门万博公司并充分展示新方法的潜力,该小组还用它迭代三步骤来创建一个复杂的药物类化合物从DNA-bound杂环。
这很令人兴奋的,我们现在可以调用C (sp3)- h激活过程由DNA,容忍的评论利亚姆·哈德逊专家DNA-encoded诺华生物医学研究所图书馆技术研究,我们。描述的工作是相当广泛的关于耦合伙伴,和小说表明库可以实现良好的多样性和可展性通过创意设计中的应用。
Yu说,方法可以扩展到包含更多类型的分子。如果范围可以进一步改进,我认为这将会对药物发现产生重大影响。”
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