寻找癌症疫苗

许多学者展示新闻报道的研究在他们的办公室,和斯蒂芬·约翰斯顿在美国亚利桑那州立大学也不例外。但是2012年的自然编辑是一个稍微不寻常的选择销他门。被误导的癌症的目标,打雷的标题。“希望不是一个好策略,在生活中或在疾病研究。

这篇社论瞄准约翰斯顿的努力创建一个预防癌症疫苗:疫苗,一旦实施,将阻止某些类型的癌症生长在收件人的身体。科学界的公众敌意和怀疑不仅源于完成这样一个任务的难度,但也反映了高水平的兴趣,利用人体自身的免疫系统战胜癌症。

了解癌症疫苗的第一件事是,他们中的大多数没有疫苗——至少不是公众通常认为它们。目前很多癌症疫苗是治疗,而不是预防:他们是病人诊断后服用促进人体的自然防御癌症。

了解癌症疫苗的第二件事是,他们不是一个新概念。预防癌症研究人员感兴趣很久了,但是乐观的水平向实现这一目标有骑我们的理解癌症免疫学和自卫的演变机制。

虽然意外,但卡介苗(BCG)疫苗是最古老的抗癌疫苗。这是用来治疗肺结核,但早在1920年代,医生知道病人疫苗不太容易患膀胱癌。在1990年,它被FDA批准用于治疗早期膀胱癌,但由于结核病卡介苗的衰落一般不再是西方的管理。

几乎每一个癌症患者癌症免疫反应

疫苗病毒致癌是行之有效的。慢性乙肝和丙肝的感染会导致肝癌。乙型肝炎疫苗在1981年首次批准。人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗在2006年首次批准。与宫颈癌相关人乳头状瘤病毒是最常见的,但发现HPV疫苗减少肛门和阴道癌症的发病率,这是由不同的HPV病毒株引起的。

然而,只有10%的癌症是病毒。训练身体去识别和战胜癌细胞出现自己的协议并不那么简单。

查理检查站

2011年ipilimumab,第一个免疫抑制剂药物,检查站被FDA批准用于治疗转移性黑素瘤。Immuno-oncology现在是一个可行的治疗选择。

”在过去的十年里我们已经明白,几乎每一个癌症患者免疫反应他们的癌症,”玛丽Disis说,一位癌症专家西雅图华盛顿大学的医学院,我们。问题是这种自然免疫反应产生的抗体,这不足以破坏癌细胞。更强的免疫反应(称为1型反应)的白细胞称为t细胞需要杀死癌细胞。

在和平时期,人体的免疫检查站阻止免疫系统成为侵犯和破坏健康的细胞。当t细胞接触另一个细胞,它会攻击,除非它能结合免疫检查点蛋白质在细胞表面。一旦绑定通过免疫检查点,t细胞是无效的。两种最常见的免疫蛋白PD-L1检查站和CTLA-4。癌细胞的问题是,他们中的许多人也免疫检查点蛋白质的表面,欺骗t细胞来观看他们的朋友,而不是敌人

免疫抑制剂检查站绑定到癌细胞的蛋白质或t细胞,防止两个耦合在一起。T细胞不再释放,所以他们摧毁癌细胞。免疫疗法的问题在于它并不总是工作。事实上,只有20 - 30%的病人会对免疫抑制剂药物检查站。当研究人员阐明的原因不可预知的功效,他们意识到癌症疫苗可以帮助桥梁响应能力的差距。

问题是,肿瘤形成自己的身体免疫抑制微环境。一旦一个癌症发展,临床检测,它已经进化的机制和策略,以避免检测免疫系统,”道格Thamm说,美国科罗拉多州立大学的肿瘤学教授。仅仅阻止免疫检查站工作是不够的。

我们还不完全了解如何以及何时癌症启动

病人的免疫疗法检查站工作也需要良好的t细胞免疫。所以现在的假设是诱导良好的t细胞免疫的机制之一是接种疫苗。这就是为什么人们现在回到疫苗,想看看我们是否能诱导好免疫力的病人不应对当前免疫疗法。Periasamy一解释说,亚特兰大埃默里大学病理学教授,我们。

个性化的方法

癌症变异迅速,创造变异个体独有的肿瘤。而不是寻找共同的目标,因此许多研究者想要个性化他们的疫苗的患者。我们还不完全理解如何以及何时引发癌症的Lei郑说,巴尔的摩的约翰霍普金斯大学肿瘤学教授,我们认为,这一知识的缺乏使得很难找到通用的方法来阻止癌症越来越多。

所有疫苗需要一个抗原目标。抗原诱导免疫反应的物质身体,如抗体的产生。Neoantigens是新近形成的抗原,未曾被免疫系统。肿瘤基因的突变可以使他们产生突变的蛋白质,身体并没有见过,让他们一个完美的目标,对接种疫苗。

个性化的癌症疫苗,肿瘤病人的基因组测序及其突变进行标识。一个计算机程序预测可能neoantigens,疫苗表达这些neoantigens制造。这一过程耗时两到四个星期。

目前Sipuleucel-T,销售的Provenge Valeant制药、是唯一批准治疗癌症疫苗在美国市场。它在2010年被批准用于治疗晚期前列腺癌。治疗只扩展了病人的生命,一两个月,当病人停止使用应对其他癌症疗法。

另一个个性化的癌症疫苗,Oncophage,一直难以进入市场。疫苗包含热激肽,在一些肿瘤,从病人的癌细胞中提取。抗原的应用程序市场药物(品牌Vitespen)在欧洲在2009年被撤销,结束后提供给黑色素瘤患者的疗效是有限的。在俄罗斯疫苗被批准。

东西加热

做一个有效的癌症疫苗并不容易。治疗性疫苗的一个关键挑战是t细胞进入肿瘤。和其他Lei郑,伊丽莎白贾菲约翰霍普金斯大学的研究人员已经开发出GVAX目的是胰腺癌的做得更好。病人的肿瘤细胞系是将gm - csf基因工程细胞因子分泌,这鼓励局部树突状细胞生产。树突状细胞作为传递使者,从身体的不同部位,收集抗原t细胞在淋巴结。GVAX注入时,产生的树突细胞的癌症网站会带来癌症相关抗原免疫系统的注意。

肿瘤细胞来自患者被杀,以确保他们不会复制。一旦注射了疫苗,肿瘤从冷到热。这热的肿瘤开始有健壮的t细胞的渗透,你不会经常看到在胰腺癌,”郑说。

GVAX测试结合对胰腺癌免疫抑制剂检查站。疫苗显示承诺,但在某些临床试验GVAX没有比现有的治疗更有效延缓癌症发展。贾菲,郑和同事也略有修改GVAX针对其他类型的癌症,如结肠癌和乳腺癌。

有时候在鼠标工作可能不会在人类工作

一些癌症比其他人更适合个性化的疫苗接种方法。Disis和她的团队正在努力使免疫对乳腺癌、结肠癌和卵巢癌。这些固体肿瘤突变率较低——他们不产生许多变异的蛋白质,所以免疫系统不视他们为外国的威胁。

Disis看着这些non-mutated抗原的蛋白质序列,发现有部分蛋白质的可见免疫系统优先刺激1型或2型反应。你可以砍掉部分non-mutated蛋白质和使他们更免疫原性,“Disis解释道。删除的部分蛋白刺激2型反应,离开所有的1型段产生更强的免疫反应。她的团队已经绑定多个缩写抗原为单一疫苗和给乳腺癌幸存者的希望它能防止复发。几个第一阶段临床试验使用的是这些疫苗,和her2阳性乳腺癌患者的二期临床试验正在进行。

个性化的癌症疫苗的另一个挑战是在肿瘤异质性的存在。当你试图开发一个细胞系体外,大部分时间只有几个殖民地成长,”一位说。例如,如果有10个不同的癌症的克隆一个人,只有一个或两个将体外生长。这意味着有一个你的个性化的癌症疫苗针对的风险只有一小部分的肿瘤细胞。

为了规避这个问题,一位和他的团队不文化病人肿瘤细胞。相反,他们切除肿瘤膜囊泡;膜本身含有高浓度的表面蛋白抗原可以被免疫系统识别。细胞因子、抗体和脂质被剪到泡材料通过glycophospate联系之前一切都重新注入病人体内。这种组合的免疫反应的抗原簇在一起与几个部分工具包帮助癌症网站直接强烈的免疫反应。

疫苗一位正在测试积极发展形式的乳腺癌。Metaclipse疗法,他创办的公司,已经在动物模型上测试了这种方法,并正准备请求1期临床试验。这种方法的一个限制是它需要大量的肿瘤组织。Metaclipse疗法的方法需要至少一克从病人肿瘤组织。并不是所有的肿瘤都大。

早期实验室研究是有前途的,不过还不清楚在动物模型的结果将如何转化为人类。“人类是独特的物种。有时在鼠标不工作是什么工作在人类;有时是在老鼠,但是当我们去人类效果要好得多,”一位解释道。

(月球)在黑暗中射击

在选择寻找预防癌症疫苗,约翰斯顿less-trodden研究路径。至关重要的是,他想远离个性化疫苗:“他们是昂贵的,他们需要很长时间才能形成,它们是复杂的。个人永远不会负担得起的疫苗大多数人得癌症。

预防癌症的疫苗需要工作去追求一个目标标记独一无二的癌症,并在大量的病人人口是守恒的。我们之所以还没有批准的预防癌症疫苗,因为很难找到这样的一个目标。

约翰斯顿和他的团队决定专注于突变在癌症细胞的RNA。的字段都集中在DNA突变,这经常发生约一千次低于它的RNA,”Johnston说。从800例癌症研究组织后,他们发现几千守恒的RNA移码突变,可以形成一个通用疫苗的基础。他不知道为什么其他研究人员以前没有RNA用于癌症治疗,除了它是一个集体的盲点。

开发一种预防癌症疫苗的另一个挑战是物流参与证明它是有效的。监控人口大量临床试验证明疫苗会导致癌症患病率下降在人类寿命将是过于昂贵,缓慢是可行的。

这里,约翰斯顿发现另一个解决方案。这800个癌症病人他的团队没有人类患者的筛选。“狗平均7 - 9岁的时候得到癌症。一般人得到癌症时50 - 70岁。那句老话,人活七年相当于一年狗不远是准确的,”Thamm解释说,他与约翰斯顿在临床预防癌症疫苗项目的结束。

狗是一个可靠的动物模型来测试人类癌症治疗。狗是暴露在相同环境作为人类,所以倾向于开发类似的癌症。犬类癌症出现自然的狗年龄;他们不是诱导与啮齿动物在实验室环境。这让研究人员有机会加速临床试验运行,因为狗寿命较短。

他们已经创建了包含疫苗抗原的八个最常见的犬类癌症。试验将在在我们网站注册800只狗,最后好几年了。入学率从2017年开始,它将会是另一个前两年研究人员第一组疗效数据。

犬的临床试验是一个罕见的批准人类癌症药物的第一步,但这是一个战略工作。一个免疫疗法已经越过了人类治疗分裂:Mifamurtide(销售由武田Mepact)对骨癌使用。它第一次被证明适用于狗的临床试验,然后在人类身上进行测试。一只狗的疫苗剂量是一样的剂量给人类,而且在大多数情况下在美国兽医临床试验是由相同的政府机构监督下的人体临床试验相似水平的监管审查。

研究人员知道他们的目标是雄心勃勃的,随时准备接受审判是失败的。这是会见了很多怀疑,“Thamm承认。当约翰斯顿和Thamm展示他们研究其他学者和讨论他们的科学原理直接敌意通常是平息。现在他们说:“我仍然不认为这将工作,但这里有足够值得一试”。

研究团体可能没有温暖的约翰斯顿的想法。2019年10月一个自然前景称赞信使RNA治疗和癌症疫苗作为励磁场观看的。尚不清楚是否治疗或预防癌症疫苗将是未来,但是科学家都投资了。我认为我们会看到很多的治疗性疫苗的进展在未来五年内,“Disis预测。

克莱尔·贾维斯是一个基于科学作家在亚特兰大,我们