研制艾滋病疫苗的漫漫长路

长期的艾滋病活动家比尔·斯诺现在已经退休了，但缺乏艾滋病疫苗仍然困扰着他。当发现艾滋病毒时，斯诺是第一批争取这种疫苗的人之一，尽管当时更关注的是开发一种治疗方法。斯诺说:“我在20世纪50年代经历了脊髓灰质炎疫苗的变革力量。”天花是第一个被根除的疾病，疫苗也是根除天花的重要原因。”

寻找艾滋病疫苗的工作已经进入了第四个十年。他承认:“我原以为我们现在离研制出疫苗更近了。”斯诺现在快70岁了。尽管研究进展缓慢，但他仍然有信心在他的有生之年研制出艾滋病疫苗。

预防措施

尽管有有效的治疗方法(抗逆转录病毒药物，ARV)以及预防措施——避孕套、包皮环切术和口服暴露前预防(在高危人群中服用抗逆转录病毒药物，以防止感染)——可以对抗这种疾病，但世界距离根除它还很远。

2016年，全球有3670万人感染艾滋病毒。得益于抗逆转录病毒疗法，从2000年到2016年，避免了1310万例与艾滋病毒相关的死亡。联合国最近的一份报告发现，世界上一些地区的新感染病例有所增加。在东欧和中亚，2010年至2015年报告的年度新感染病例增加了57%。同样，在艾滋病流行最严重的非洲大陆许多地区，艾滋病感染率也在飙升。

我们从未在没有疫苗的情况下结束过一场流行病

米切尔·沃伦，AVAC

支持者认为艾滋病疫苗是当务之急。美国非营利组织AVAC的执行董事米切尔·沃伦(Mitchell Warren)说，“我们从未在没有疫苗的情况下结束过一场流行病。”AVAC以前被称为艾滋病疫苗倡导联盟(Aids vaccine Advocacy Coalition)。“即使我们让每个人都接受抗逆转录病毒治疗，提供接触前预防药物并进行包皮环切，这也不足以维持疫情的结束。”

绊脚石

自从我们知道艾滋病毒会导致艾滋病以来，科学家们就一直在寻找艾滋病毒疫苗。击败病毒的第一个尝试方法是鼓励身体产生针对病毒外糖蛋白包膜的抗体。这些糖蛋白与健康的免疫细胞结合并引起感染。从理论上讲，阻断这一过程应该可以防止病毒在体内扎根。

第一个使用这种方法的III期研究开始于1998年。正在试验的是AidsVax疫苗。它由总部位于旧金山的制药公司VaxGen制造，由类似于gp120的基因工程蛋白组成，gp120是一种在HIV病毒边缘发现的糖蛋白。该疫苗在北美和荷兰的5000多名参与者身上进行了测试，这些参与者大多是与男性发生性行为的男性(包括同性恋和双性恋男性)，以及生活方式易受感染的女性。1999年，第二项研究在泰国启动，在2500名东南亚参与者中测试一种类似的疫苗，这些参与者都是吸毒者。这两种候选疫苗都未能预防受试者感染艾滋病毒。

另一种方法是使用免疫系统的不同分支:细胞介导免疫。这种机制的主角是t细胞，一种白细胞。与抗体不同，它们不会在病原体进入人体后立即将其击退。t细胞的工作原理是摧毁已经被病原体劫持的细胞。

这些被感染的t细胞靶向候选细胞均未达到III期。例如，2007年，美国制药巨头默克公司的重组载体疫苗的两项IIb期试验就停止了。在其中一项试验中，疫苗实际上增加了感染的风险。科学家们将HIV病毒的基因导入一种活的普通感冒病毒中，这种病毒已被禁用，因此不会引起疾病。一旦进入人体，这些HIV基因就会表现为抗原，类似于实际HIV病毒产生的抗原。这些抗原会激活t细胞，让身体在未来做好对抗HIV病毒的准备。

终于有了突破

该领域的发展阶段由组合策略主导。由美国军方和泰国政府领导的为期三年的RV144试验，定义了寻找艾滋病毒疫苗的新浪潮。从2003年开始，三期试验在泰国进行，招募了16,000多名参与者。

这种疫苗有两部分:初级疫苗和增强疫苗。主要疫苗Alvac是一种重组载体疫苗。该媒介是一种减弱的金丝雀痘病毒，可在鸟类中致病。它携带三种HIV病毒基因，并将它们引入接种疫苗者的免疫系统。这种增强是AidsVax疫苗，与VaxGen使用的疫苗相同。参与者在六个月内接受了六组疫苗——四组Alvac疫苗和两组AidsVax疫苗。

RV144试验给了我们很大的希望

Linda Gail-Bekker, Desmond Tutu艾滋病毒中心

2009年，RV144的研究人员宣布，与安慰剂相比，疫苗方案是安全的，预防艾滋病毒感染的有效性为31.2%。这些数字并不令人惊讶，但这是候选疫苗第一次起作用。南非开普敦大学德斯蒙德·图图艾滋病病毒中心的研究人员Linda Gail-Bekker说:“RV144试验给了我们很大的希望，即创造一种免疫反应，至少在短期内阻止病毒的获取是可行的。”

在RV144试验之后，包括美国军方在内的一些组织和机构联合起来，形成了Pox-Protein (P5)伙伴关系。该联盟一直在进行后续研究，以更多地了解为什么RV144疫苗起作用，以及为什么它只对一些人起作用。

后续研究对研究界具有启发意义。最近，美国军方公布了他们后续试验的结果:RV305。该研究涉及来自RV144的162名HIV阴性参与者。在最初的试验后6到8年，他们被给予AidsVax、Alvac或两者结合的增强。

研究人员发现，接受AidsVax增强的参与者产生了更高数量的抗hiv抗体。这项研究的首席研究员、位于泰国曼谷的美国军方艾滋病病毒研究项目(MHRP)的研究员Sandhya Vasan说，即使经过了这么长时间，也有“强大的免疫记忆”。她说:“这项研究向我们表明，RV144的反应能够得到增强。”“令人失望的是，他们还是离开了。“现在的挑战是弄清楚如何让抗体停留更长的时间。

在另一项研究中，RV306、MHRP和合作者为360名泰国参与者接种了为期6个月的RV144疫苗方案，然后不同的组在第12、15和18个月接种了增强疫苗。在接受加强疫苗注射的人群中，免疫反应得到了改善。Vasan推测，基于这些发现，艾滋病毒之谜的答案可能在于一种系列疫苗策略——“有点像每年注射一次流感疫苗”。

与此同时，重组dna疫苗HVTN505的IIb期试验于2013年停止，因为与安慰剂组相比，接受该系列疫苗的组获得了更多的感染。尽管如此，RV144的成功给这一领域带来了新的活力。

这绝对是HIV疫苗研究中最激动人心的时刻

米切尔·沃伦，AVAC

未来路向

目前，这一研究领域正处于活跃状态。沃伦说:“现在，临床试验和基础科学领域发生的事情比以往任何时候都多。”所以这绝对是艾滋病疫苗研究中最激动人心的时刻。”

疫苗爱好者们正热切地关注着南非正在进行的一项名为Uhambo(祖鲁语为旅程的意思)的大型疗效试验。从2016年开始，它已经招募了5000多名志愿者。候选疫苗与RV144相似，但在化学成分上有关键区别。Gail-Bekker是这项研究的首席研究员，他说这些差异使研究更加“可靠”。它专门针对在南非流行的C支艾滋病病毒，参与者在一年的时间里接受了五次注射。

对此感到兴奋的不仅仅是研究人员。盖尔-贝克说:“人们非常愿意参与。“这是一个负担沉重的国家，很多人都受到艾滋病毒的影响，所以他们真的想帮助找到解决办法。“乌汉博选举的结果预计将在2020年揭晓。

与此同时，强生(Johnson & Johnson)旗下制药公司杨森(Janssen)正将赌注押在prime-boost候选疫苗HIV-V-A004上。首先，一个残疾的普通感冒载体被用来表达一组合成的HIV序列，旨在增强免疫系统。这些编码天然蛋白质的优化版本的序列被称为镶嵌序列。然后，注射一种纯化的HIV包膜蛋白来增强主疫苗的效果。

这些合成的HIV序列被设计成能够从广泛的HIV毒株中获得免疫反应。目前正在全球范围内进行四项I期或II期试验，测试与该疫苗相关的各种方案。美国波士顿Beth Israel Deaconess医疗中心病毒学和疫苗研究中心主任Dan Barouch说:“我们的目标是在今年秋天将最好的候选疫苗转移到更大规模的IIb期研究中。”

潘多拉的盒子

广泛中和抗体提供了另一种对抗广泛艾滋病毒毒株的潜在方法。这些抗体被设计成将自己锁定在HIV病毒的某些部分上，并阻止其复制。

七年前，在一名艾滋病毒患者的血液中发现了抗HIV抗体VRC01，这名患者在十多年的时间里没有接受任何治疗，也能控制住自己的感染。

这种抗体已经在实验室中合成，并在培养皿中被证明能够抵御全球90%流行的HIV病毒株的感染。自2016年以来，VCR01预防艾滋病毒感染的潜力已在横跨三大洲的大型IIb期临床试验中得到测试。

我们迈出了漫长道路的第一步……到目前为止，这条路走得还不错

Myron Cohen，艾滋病预防试验网络

试验参与者正在接受VRC01静脉输注。但最终，科恩希望有可能开发出一种疫苗，可以在体内诱导这种抗体。“我们迈出了漫长道路上的第一步，”进行这项试验的组织之一——艾滋病预防试验网络(HIV Prevention Trials Network)的首席研究员Myron Cohen说。“到目前为止，走得还不错。”

顽固的敌人

虽然目前该领域的发展令人兴奋，但与艾滋病毒的长期斗争确实让这个社区有点疲惫。瓦桑说:“我们在某种程度上感到沮丧，因为我们还没有疫苗。”“但我不认为这是因为科学界缺乏努力或动力。“事实证明，艾滋病毒是一种非常难以战胜的病毒。美国杜克大学医学和免疫学教授Barton Haynes说:“这种疫苗要求我们做以前任何疫苗都没有要求过我们做的事情。”“艾滋病毒正在迅速变异，其脆弱部位受到了很好的保护，很难渗透进去。”

沃伦解释说，疫苗本质上帮助我们的免疫系统预防感染。他说:“艾滋病毒是一种正在摧毁你试图用来抵抗感染的细胞的病毒，这与其他任何疾病都不同。”“因为我们试图给被病毒破坏的细胞注射疫苗，这就是为什么HIV疫苗比其他一些疾病要复杂得多。”

尽管艾滋病毒预防工作的总体资金有所下降，但多年来用于艾滋病毒疫苗研究的资金一直保持稳定。2015年，该领域获得的资金高达8.62亿美元，比2014年增长2%。然而，随着美国国立卫生研究院(HIV疫苗研究的最大资助者)拟议的预算削减，情况可能会发生变化。非营利组织国际艾滋病疫苗倡议(International Aids vaccine Initiative)的主席范伯格(Mark Feinberg)说，我们非常担心任何可能影响安全有效艾滋病疫苗研发的倒退。“这肯定会延缓艾滋病毒疫苗问世的时间，这将导致更多人感染艾滋病毒，更多人死亡。”

在科学界推测预算削减的同时，它还面临着其他挑战。范伯格说:“大多数疫苗都是由私营制药公司开发的，这些公司拥有丰富的疫苗开发经验，了解产品开发的现实情况。”但是大部分HIV疫苗的发现工作都来自学术界——这是一个问题。范伯格说:“他们可能有很好的想法，但他们没有开发疫苗并获得许可的经验。”因此，我们确实有必要弄清楚，不同的利益相关者如何才能更有效地合作。