生命的化学反应透过镜子

两种氨基酸面对面。它们是镜像，化学家称之为对映体的同分异构体。然而，在科学的不公平扭曲中，一方几乎完全占据了另一方的主导地位。在化学课上，我们学过这个l-氨基酸对映体主宰着生物世界，构成了所有生物的重要结构。他们也是d-生物世界中没有的氨基酸镜像?当然不行!相反，科学家们了解到，这些被压制的对映体比他们以前意识到的更重要。

1958年，在堪培拉的澳大利亚国立大学工作的杰夫·沃特金斯(Jeff Watkins)在神经化学方面有了重大发现，这使人们对它们的认识迈出了一步。沃特金斯与大卫·柯蒂斯和约翰·菲利斯一起开始寻找大脑中的化学神经递质。谷氨酸钠是他们测试的第一批物质之一，因为他们的实验室架子上有500克一瓶。他们发现氨基酸阴离子谷氨酸和它的近亲天冬氨酸都能刺激哺乳动物和两栖动物中枢神经组织的神经元。沃特金斯和同事们想弄清楚这些离子是否通过特定的神经递质受体刺激神经元。在经典的类比中，受体就像锁，谷氨酸和天门冬氨酸就像触发神经电脉冲的神经递质钥匙。

研究人员预计，如果是这样的话，只有l-氨基酸会激活受体并触发脉冲。“因此，我们首先需要测试的物质是d——谷氨酸和天门冬氨酸的形式，”沃特金斯说manbetx手机客户端3.0．令人失望的是，这些似乎对他们的l-异构体兄弟，他回忆道。所以沃特金斯制造了不同的氨基酸，改变它们的结构“以探测作用位点周围的分子空间”，他解释道。在每个案例中都有d-氨基酸，它表现出更强的作用l—构成。一个,N甲基-d-天冬氨酸(NMDA)，表现出特别高的效力。

尽管d-氨基酸可能是不太常见的对映异构体，这种稀缺性使它们在人体中发挥重要作用

这一点以及这些酸性氨基酸如何激发神经元的其他方面并没有满足沃特金斯和同事们对特定递质作用的预期。许多其他科学家也怀疑谷氨酸是一种神经递质，部分原因是他们假设d-氨基酸是非自然的。但渐渐地，科学家们意识到l早期实验中使用的-氨基酸浓度迅速下降，因为神经元周围的组织吞噬了它们。d-氨基酸停留的时间更长，这是它们似乎更有效的部分原因。

最终，在20世纪70年代和80年代，沃特金斯和他的同事们可以直接测量每个氨基酸与受体结合的强度。“我们惊讶地发现立体选择性倾向于l形式谷氨酸和N-谷氨酸甲酯，两者都没有立体选择性d——或者l-天冬氨酸，但选择性主要为d的-形式N-甲基和天门冬氨酸的其他衍生物。””l-谷氨酸对正在研究的特定结合位点具有最高的亲和力，并且似乎是该位点上逻辑上可能的传递者。”

到那时，这种谷氨酸受体已经有了一个反映其出人意料的名字d-氨基酸关键，NMDA受体。它后来揭示了更多的惊喜d-氨基酸远非“不自然”。从那时起，科学家们越来越意识到，即使d-氨基酸可能是不太常见的对映异构体，这种稀缺性使它们在人体中发挥重要作用。随着研究人员更加密切地关注这个镜子世界，他们所看到的正在提供灵感，可能会改善许多人的生活。

从分离中获益

起初，科学家们认为d-氨基酸在生物学上并不重要，只是微量杂质，阿灵顿德克萨斯大学的丹尼尔·阿姆斯特朗解释道。在20世纪40年代末，研究人员研究抗生素青霉素是如何致死的金黄色葡萄球菌意识到,d-氨基酸增强了细菌的防御能力。”d-细菌细胞壁中的氨基酸起着一种盔甲的作用，”阿姆斯特朗说。当感染开始时，植物或动物对细菌释放的酶无法穿透产生的不寻常分子。

的报道d阿姆斯壮补充说，随后在植物中发现了-氨基酸，但“在很大程度上被科学界忽视了”。最终，研究人员意识到，一些高等生物已经进化出了像抗生素万古霉素这样的分子，这种分子可以专门与细菌细胞壁结合d-氨基酸，然后杀死它们

在20世纪80年代早期，阿姆斯特朗建立了新的手性色谱分离对映体氨基酸的方法．这种方法将溶解的混合物通过一个柱状体，柱状体中充满了对两种物质有更强物理吸引力的物质l——或者d同分异构体。在阿姆斯特朗的例子中，这种材料是环糊精。当阿姆斯特朗让更多的溶剂沿着色谱柱向下流动时，不同的吸引力意味着溶解的异构体会在不同的时间离开另一端。这种方法使一些研究能够证明尿液中含有更高的d-氨基酸浓度高于血液。这表明肾脏有选择性地重新吸收l-氨基酸从尿液中回到血液中

与此同时，NMDA受体产生了另一个d-氨基酸惊喜。1987年，乔恩·约翰逊和菲利普·阿舍尔在法国巴黎的École Normale Supérieure上发现，除了谷氨酸或天门冬氨酸，还必须同时存在另一种氨基酸来解锁NMDA受体。NMDA受体是唯一一种需要两个这样的分子才能激活的受体，来自海法以色列理工学院Technion的Herman Wolosker解释道。这种独特的行为可能是由NMDA受体通过触发神经让钙离子进入来激活神经的方式进化而来的。如果神经进入过多的钙离子，它们可能会死亡。沃洛斯克解释说:“这可能提供了一种故障保险机制，以防止不必要的NMDA受体激活和神经毒性，就像你需要两把不同的钥匙来发射火箭，这样就没有人能单独发射它。”

事实是d-氨基酸如此罕见可能是它们有用的原因

Ascher的团队首先发现了这一点甘氨酸是一种NMDA受体激动剂-但是d-丝氨酸紧随其后．再次，公认的智慧d-氨基酸是非天然的是进一步探索这一发现的障碍。但在1992年，日本东京国立神经科学研究所的研究人员，包括Toru Nishikawa和Noriko Fujii，开发了一种测量方法d丝氨酸．他们使用手性气相色谱法和质谱法，将混合物放入一个充满与氨基酸相连的物质的柱中l缬氨酸。研究表明，NMDA受体在精神分裂症患者身上的效果较差。据沃罗斯克说，日本科学家曾打算研究是否d-丝氨酸可以帮助补救。然而，当他们用这项技术分析大鼠大脑中天然存在的丝氨酸时，他们发现其中约四分之一是氨基酸d同分异构体。

仍然令人惊讶

问题是老鼠是否制造了d-丝氨酸，或者在食物和饮料中摄入丝氨酸。当时，沃罗斯克是美国巴尔的摩约翰·霍普金斯大学所罗门·斯奈德团队的博士后研究员。他决定试着弄清楚d-丝氨酸进入老鼠的大脑1999年发表了他的发现．“我发现了丝氨酸总消旋酶，一种能制造d从l-丝氨酸，”他说。这证明了d-丝氨酸是一种内源性氨基酸。

事实是d-氨基酸如此罕见可能是它们有用的原因，沃洛斯克补充道。”d-氨基酸有独特的结合伙伴——大多数蛋白质不能识别它们，”他说。例如,d-丝氨酸似乎是一种NMDA受体凝聚剂。相比之下，甘氨酸是一种NMDA受体凝聚剂，但也与数十个其他生物靶标结合。d-氨基酸的寿命也更长，这是根据其半衰期来衡量的。例如，的半衰期d-丝氨酸的速度至少比L丝氨酸慢20倍，”沃罗斯克说。”d-丝氨酸因此可以介导更持久的信号。”

我们仍然不知道药物是如何靶向增加的d-丝氨酸会起作用

沃罗斯克的Technion团队继续寻找更多线索d-丝氨酸在精神分裂症中的重要性。研究人员发现，d患者脑脊液中的-丝氨酸水平与海马中丝氨酸消旋酶的低表达相关。Wolosker解释说:“在大规模的精神分裂症基因研究中，丝氨酸消旋酶已被确定为精神分裂症的风险基因。”“几项研究表明，服用d-丝氨酸可以缓解患者的认知、阳性和阴性症状。然而，沃罗斯克敦促人们不要试图通过提高NMDA受体功能来治疗精神分裂症。到目前为止，试图达到这一目的的大型药物试验(例如提高甘氨酸水平)都以失败告终。“尽管在小型临床试验中取得了一些成功，但我们仍然不知道药物是如何靶向增加的d-丝氨酸将在双盲研究中发挥作用，”沃罗斯克说。

NMDA受体对我们的记忆也很重要。这为……提供了机会d-丝氨酸有助于治疗创伤后应激障碍(PTSD)。沃洛斯克指出:“在患有创伤后应激障碍的人身上，与创伤相关的记忆被重新激活，他们在消除这些记忆方面存在缺陷。”他解释说，在转基因小鼠中也发现了类似的情况，因此它们不能产生丝氨酸消旋酶。d丝氨酸和d-环丝氨酸可以帮助老鼠忘记它们被训练表现出来的恐惧。

然而，沃洛斯克仍然经常与那些听到这句话感到惊讶的人交谈d-氨基酸有这样的作用。“在神经生物学领域，尤其是研究神经递质通道的人，每个人都听说过d-丝氨酸，”他解释道。“但在生物化学和化学领域，人们对此知之甚少。”

老龄化问题

d阿姆斯特朗解释说，-氨基酸也会影响癌症，因为一些癌细胞会产生更多的NMDA受体。癌细胞通常也有较高水平的d-氨基酸含量高于正常细胞。阿姆斯特朗解释说:“如果加入一种阻断NMDA受体的药物，癌细胞的生长就会受到抑制或停止。”“然而，我们发现这种药物处理后的癌细胞立即增加了它们的产量d丙氨酸和d-天冬氨酸，从而将他们从药物的影响中拯救出来。”

门冬氨酸之外,d-氨基酸还与可能是当今最大的未满足需求的阿尔茨海默病有关。淀粉样蛋白构成了阿尔茨海默病患者大脑中的粘性小球。它包含更多d-天冬氨酸和d-丝氨酸比身体中的其他蛋白质要多，阿姆斯特朗解释说。淀粉样蛋白有三个可能的位点含有天冬氨酸残基，两个位点含有丝氨酸残基。直到最近，到底哪里d-氨基酸更常见是未知的，但是阿姆斯特朗的团队开发了两种不同的方法，使他们能够定位和量化每种方法．他们的研究表明d-氨基酸使淀粉样蛋白更亲水。

研究小组发现了大量的d-天冬氨酸在旧晶状体的不溶性物质中

其他研究发现d藤井纪子(Noriko Fujii)和她在日本京都大学的团队开发的方法。藤井纪子于2021年8月去世。加入团队后发现d1992年，藤井将研究重点转向了-丝氨酸d天冬氨酸。她的团队已经发现了这一点d-天冬氨酸的形式l她在京都大学的同事高田拓美解释说，人一生中体内的门冬氨酸含量很高。蛋白质结合d-天冬氨酸是我们衰老过程中的重要组成部分，它对白内障的形成尤其重要。

从l天冬氨酸为d-天冬氨酸改变了“蛋白质结构和蛋白质-蛋白质相互作用”，高田解释道。他补充说，眼睛的晶状体中有一种“高度浓缩的蛋白质汤”。通常情况下，汤是清澈稳定的。但当蛋白质分解时，它会凝固并形成白内障，散射光线，使其更难看清。京都大学的研究小组发现了“大量的d-天门冬氨酸’在年老的晶状体中的不溶性物质中，而在年轻的透明晶状体中则少得多。

很奇怪，很难忽视

d意大利瓦雷兹因苏布里亚大学的西尔维亚·萨基解释说，-天冬氨酸在我们的早期生活中似乎也有一个重要但未知的功能。在人类胚胎14周大之前，科学家们发现了更多d天冬氨酸盐比l-天冬氨酸在大脑的一些区域。无论d-天冬氨酸可以，我们只是暂时需要它。出生后一种酶叫做d萨基研究的-天冬氨酸氧化酶(DDO)能迅速降低其浓度。意大利坎帕尼亚大学的亚历山德罗·乌西罗和萨基等同事，起初发现增加了d-天冬氨酸对幼鼠有益．研究小组通过基因工程使小鼠不产生DDO。首先，老鼠的大脑功能更好。

这带来了一种有毒的影响。”d-天冬氨酸看起来很温和，但它是一种奇怪的分子，”萨基评论道。当它的水平持续升高时，你就看到了硬币的另一面。现在你开始注意到负面影响了。就好像大脑老得更快。性能开始变差，由于这些持续的高水平d天冬氨酸。萨基与乌西罗等人合作，证明了这是因为d-天冬氨酸能提高谷氨酸的释放水平，使足够的钙离子进入体内杀死神经元。

d-天冬氨酸看起来很温和，但它是一种奇怪的分子

虽然我们还没有很好地理解它的早期作用，d-天冬氨酸提供了另一种治疗精神分裂症的途径。萨基解释说，调节DDO产生的基因与精神分裂症有关。与此同时，奥氮平是一种广泛用于治疗精神分裂症的药物，它与多种大脑蛋白质相互作用。萨基和她的同事们发现奥氮平阻断了DDO的功能．“这真的很神奇，这些抗精神病药物可以抑制降解酶d-天门冬氨酸可能对患者产生积极影响。”“我们在新发现中发现了解释抗精神病药物作用的分子机制，这是以前没有预料到的。”

在我们利用大多数这样的发现之前，研究人员还需要做更多的工作，但在一项先进的应用中，制药公司从细菌那里借鉴了想法。目前，制药公司已经在开发含有这种成分的多肽药物d-氨基酸，”阿姆斯特朗解释道。我们的身体不能轻易分解多肽药物，这意味着我们可以服用更小的剂量。例如，两家中国公司，上海多米瑞生物技术公司和正大天庆制药集团，正在开发含有抗菌肽的药物d胺基酸。

很明显，这远非化学家们曾经认为的不自然，d-氨基酸的稀缺性很重要。阿姆斯特朗并不怀疑这些长期被忽视的对映体正开始得到应有的认可。“发现涉及的存在，作用和重要性d-生物系统中的氨基酸呈指数级增长，”他说。“尽量减少或忽视这一重要的生化领域是不可能的。”

安迪·Extance是一位生活在英国埃克塞特的科学作家