阿尔茨海默氏症抗体的复苏得到了谨慎的乐观

2019年10月，Biogen意外地恢复了针对阿尔茨海默病的抗体治疗，此前3月放弃了临床试验。该公司在阿尔茨海默病的临床试验因此，在12月初举行的CTAD会议成为了一个备受期待的机会，让社区更好地了解数据并理解Biogen的决定。

人们的反应大多是积极的。Biogen目前正在为其淀粉样靶向抗体aducanumab申请美国市场批准，但并不能保证成功。

中期分析显示，随着时间的推移，对认知表现没有可测量的影响，Biogen停止了对aducanumab的两项三期试验(称为Emerge和Engage)。然后在10月，该公司修正了自己的立场，声称Emerge试验实际上显示出了显著的效果，但Engage试验没有引发了争论和一些怀疑。

这种情况极不寻常。中期分析于2018年12月22日开始，于3月结束。在这么短的时间内，又有几百名接受了最高剂量抗体的患者完成了试验。来自这些患者的数据导致了10月份的决定。“他们做中期分析时，没有这些数据，”他说保罗•墨菲他是美国肯塔基大学的神经科学家。他说，我不知道其他任何审判都发生过这种情况。

在第一次试验中，认知能力下降的程度有所下降，这是因为那组人开始得更早，服用高剂量的时间更长——大约一个月。“这需要大量的摆架子和合理化。墨菲说:“这并不是说他们错了，但这就有风险了。”

在CTAD会议上，该公司展示了在失败的Engage试验中接受最高剂量、最长时间的患者的子集分析，即每月10次10mg/kg的剂量，显示下降速度放缓。“如果你观察那些长时间暴露在最高剂量下的人，就会发现这两个试验的反应相当对称，”他说丹尼斯·阿兹她是美国波士顿布莱根妇女医院的神经学家。为杰弗里·卡明斯美国拉斯维加斯克利夫兰医学中心的神经系统科学家，他说，对于这两种不同的结果，这是一个看似合理但并不完全令人信服的解释。他说，可能还需要更多的数据。

CTAD的试验专家承认，为了在明显失效的药物上省钱，经常会进行中期分析，但Biogen的分析只包括了一半的受试者，而且在试验期间，一些受试者的剂量增加了。Selkoe说:“共识观点是，在未来，对于慢性神经退行性疾病，中期分析只应该停止造成伤害的试验，而不是在陪审团还没有定论的时候。”

Aducanumab成功地清除了患者体内的淀粉样斑块，这是阿尔茨海默氏症的一个标志。许多类似的有前途的抗体，例如是礼来公司的solanezumab该公司在后期试验中失败。“他们决定(停止试验)可能也受到了之前其他类似药物试验失败的负面影响，”他说大卫·欧烁他是英国兰卡斯特大学神经退行性疾病研究人员。

我不认为他们有足够的证据得到完全的批准。他们所拥有的是模棱两可的

不过，aducanumab不同于其他失败的抗体。它最初是由瑞士的Neurimmune公司开发的，基于一种从没有患阿尔茨海默氏症的老年人身上提取的抗体，而不是针对淀粉样蛋白设计的。它的初步结果有深刻的印象。墨菲说:“这是我们所见过的抗淀粉样蛋白疗法临床疗效最好的数据之一。”与其他抗体不同，它结合的是聚集形式的β -淀粉样蛋白，而不是单体。

Selkoe是淀粉样蛋白级联假说该组织认为淀粉样斑块是该疾病的始发者。但是,靶向淀粉样蛋白的策略一直受到质疑，部分原因是失败抗体的数量。Selkoe反驳说，许多试验都有缺陷，其中一项solanezumab试验招募了30%的患者，结果发现他们没有斑块。对他来说，高剂量也至关重要。“你必须给足够高的剂量，使抗体达到150000道尔顿，并且非常低效地穿过血脑屏障，只有0.1到0.3%的血液水平到达神经系统。”他建议现在应该恢复针对淀粉样蛋白的研究，并指出第一批抗体之一bapineuzumab的剂量大约是aducanumab的三十分之一。

隧道里的光?

Aducanumab的批准当然不安全。他说，我认为他们没有足够的证据获得直接批准。墨菲说，他们所拥有的是模棱两可的。许多人认为它有50%的机会获得美国食品和药物管理局(FDA)的有条件批准。墨菲表示，在5年内再治疗1万至1.5万名患者可能最终会找到答案。“这是唯一一个有希望的。也许我们应该给它一些有条件的尝试，看看它是否有效。”或者，FDA可能会要求该公司重新进行另一项昂贵的第三阶段试验。

Selkoe说，教训是要及早大剂量治疗淀粉样蛋白。他说:“这是医学史上我们第一次有了一种看起来像是治疗阿尔茨海默病的药物。”在日常生活中，最高剂量组患者的Emerge下降减少了40%，Engage下降了38%。这指的是日常能力，比如煮咖啡，或者在食品店做一笔交易。这些都很重要。”他支持有条件的批准。

其他人也同样乐观。奥尔索普说:“我们终于看到了阿尔茨海默病患者隧道尽头的一线光明。”“其他正在进行的类似药物试验无疑将从中吸取教训。”

Aducanumab不能治愈。它不能再生被炎症损伤的神经元，因此不太可能帮助晚期疾病患者。相反，通过清除累积的淀粉样斑块，它可能会减缓认知能力的下降。即便如此，许多人希望这将是第一种阿尔茨海默氏症治疗药物，它可以与后续针对神经炎症或神经炎症的药物联合使用Tau蛋白缠结．

FDA可能在2020年第三季度召开专家评审小组，审查aducanumab试验数据。墨菲说:“显然，该公司更希望获得监管机构的全面批准，但我认为，如果FDA根据我们所了解的情况批准，那就没有履行其职责。”